乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎
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乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)傳染的疾病。HBV導(dǎo)致的腎小球腎炎，稱為乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎(hepatitis b virus associated nephritis)，簡稱HBV相關(guān)性腎炎，它是HBV感染后的一種主要的肝外臟器病變。
目錄 |
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的病因
(一)發(fā)病原因
1、HBV直接感染腎臟或感染導(dǎo)致自身免疫致病可能為乙肝患者或HBV攜帶者并發(fā)腎臟損害的原因;
2、乙型肝炎病毒抗原與抗體可形成免疫復(fù)合物，抗原抗體復(fù)合物均可致病。
(二)發(fā)病機(jī)制
乙肝患者或HBV攜帶者并發(fā)腎臟損害的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前有以下幾種解釋：
1、HBV抗原與抗體復(fù)合物致病 HBV相關(guān)腎炎的腎損害與沉積于腎小球的HBV免疫復(fù)合物造成的免疫損傷有關(guān)。有人在腎小球腎炎病人的腎小球內(nèi)證實(shí)存在HBsAg，同時在血液中也測到高濃度的HBsAg，說明這種腎小球腎炎具有特異性免疫發(fā)病機(jī)制。
HBsAg參與MN發(fā)病的途徑，推測有以下兩種可能：
(1)HBsAg的沉積來源于血循環(huán)，沉積于腎組織內(nèi)的HBsAg不是完整的病毒外殼，而是HBsAg的片斷。
(2)HBsAg來源于腎組織內(nèi)病毒蛋白的局部表達(dá)，與來源于血循環(huán)中的相應(yīng)抗體結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物。
2、HBV感染導(dǎo)致自身免疫致病 HBV在肝細(xì)胞內(nèi)繁殖，可能改變自身抗原成分，并隨肝細(xì)胞破壞而釋放入血;HBV可直接侵犯淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞，從而引起免疫功能紊亂。HBV感染耙細(xì)胞后引起細(xì)胞毒性T細(xì)胞對耙細(xì)胞免疫殺傷，改變耙細(xì)胞膜的抗原決定簇，引起自身免疫反應(yīng)。自身免疫損傷的發(fā)生可能與免疫調(diào)節(jié)功能缺陷密切相關(guān)。
3、 HBV直接感染腎組織而致病 無論動物實(shí)驗還是人體嚴(yán)重，均在腎組織中找到了HBVDNA，提示HBV有直接感染腎臟的作用。HBVAg除沉積于腎小球外，腎小管常有陽性表達(dá)，尤其是HBcAg。并發(fā)現(xiàn)HBcAg陽性組的腎炎病變明顯重于陰性組，認(rèn)為HBVAg的存在可能導(dǎo)致T細(xì)胞的攻擊造成組織損傷。
(三)HBV病理結(jié)構(gòu)
1、HBV結(jié)構(gòu)：HBV是直徑為42～45nm的球形顆粒(dane顆粒)，為DNA病毒，由雙層外殼及內(nèi)核組成，內(nèi)含雙股DNA及DNA多聚酶，其中一條負(fù)鏈為長鏈，約3.2kb，另一條正鏈?zhǔn)嵌替湥s2.8kb，長鏈DNA上有4個閱讀框架，分別編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、DNA多聚酶和X蛋白。
2、病理：乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎中，沉積于腎小球毛細(xì)血管壁的主要是HBsAg和HbeAg。免疫電鏡顯示上述HBV抗原與免疫球蛋白是沉積在腎小球同一位點(diǎn)上的，這些結(jié)果均支持HBV-GN是由HBV抗原成分引起的一種免疫復(fù)合物性腎炎。
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的癥狀
(一)臨床特征：
1、該病起病年齡多為兒童及青少年，男性居多，臨床表現(xiàn)多樣。可表現(xiàn)為腎病綜合征、單純性蛋白尿、血尿及蛋白尿等。小兒以腎病綜合征為多見,重癥者還可出現(xiàn)急性腎炎綜合征或腎功能衰竭。
2、腎臟癥狀：所有病人均出現(xiàn)鏡下血尿或蛋白尿、起病隱匿，多在查尿時發(fā)現(xiàn)。臨床上腎損害常繼發(fā)于幾個月或幾年的肝病發(fā)作，部分病人可以腎炎綜合征或腎病綜合征起病，表現(xiàn)為腎病綜合征者，伴有不同程度水腫、可有大量腹水。大多數(shù)腎損害可發(fā)展到腎病綜合征，低蛋白血癥可有體液潴留及其他腎病綜合征表現(xiàn)。
3、肝臟癥狀：大多數(shù)無肝炎病史和肝炎的臨床表現(xiàn)，部分病人可有肝臟增大或肝功能異常。在肝炎發(fā)作時可以出現(xiàn)無癥狀蛋白尿和鏡下血尿以及血清病樣綜合征，不同程度的蛋白尿波動性較大，時輕時重，這種無癥狀性蛋白尿和血尿。
4、尿沉渣檢查表現(xiàn)異常，但腎功能一般正常，特別是年齡小于12歲者;血清檢查轉(zhuǎn)氨酶活性中度升高，波動在100～200U/L，血清堿性磷酸酶的活性也可升高;肝活檢標(biāo)本多為良性慢活肝的特點(diǎn)，偶爾肝活檢基本正常或有肝硬化表現(xiàn)。
5、血尿常持續(xù)存在，往往蛋白尿陰轉(zhuǎn)后鏡下血尿仍可持續(xù)一段時間。部分病人在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)發(fā)作性肉眼血尿。水腫多不明顯，且無明顯尿少，但也有少數(shù)患兒呈明顯凹陷性水腫，并伴有腹水。高血壓多不明顯，主要見于病變?yōu)槟ぴ錾阅I炎者。
6、乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎患者可表現(xiàn)為非黃疸性急性肝炎發(fā)作，或者是臨床表現(xiàn)不明顯的肝病發(fā)作，多數(shù)患者肝臟病變呈慢性良性病變。本病隨著時間推移常無明顯加重傾向，特別是兒童患者，甚至沒有癥狀，肝功能檢測只有輕微異常。在臨床上一般肝臟病變輕微，反復(fù)出現(xiàn)的肝腎綜合征在乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎極少見。
(二)癥狀診斷：
2.患腎小球腎炎并可排除狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病。
3.腎組織檢出HBV 抗原。
4.乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的診斷，除符合乙型肝炎的診斷外，在臨床上確診應(yīng)具備以下四條：
(1)有蛋白尿或血尿，肯定有免疫復(fù)合物腎炎存在。
(3)在腎組織中證實(shí)乙肝病毒或其抗原的沉積(如能發(fā)現(xiàn)HBV-DNA或HBeAg提示乙肝病毒在腎組織中復(fù)制)。
(4)腎活檢證實(shí)為腎小球腎炎，并可除外狼瘡腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病。
5. 本病診斷也可參考1989年10月在北京召開的乙型肝炎(簡稱乙肝)病毒相關(guān)腎炎專題座談會意見的診斷條件：
① 血清乙肝病毒標(biāo)志物陽性。
② 患腎小球腎炎并除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病。
③ 腎組織切片中找到乙肝病毒(HBV)抗原或HBV-DNA。
④ 腎組織病理改變?yōu)槟ば阅I炎。
說明：符合第①、②、③條即可確診，不論其腎組織病理改變?nèi)绾?符合診斷條件中的第①、②條且腎組織病理確診為膜性腎炎時，盡管其腎組織切片中未查到HBV抗原或HBV-DNA，可作為擬診;我國為HBV感染高發(fā)地區(qū)，如腎小球疾病患者同時有HBV抗原血癥，尚不足以作為HBV-GN相關(guān)腎炎的依據(jù)，應(yīng)注意鑒別診斷。
6. 鑒于我國為乙肝的高流行區(qū)，且腎小球腎炎也是我國常見病，為避免漏診，在腎小球腎炎病人中，應(yīng)常規(guī)做HBV抗原檢查;我國HBV攜帶者發(fā)生率高，血清HBsAg陽性的腎小球腎炎病人不一定就是HBV相關(guān)腎炎，很可能血清HBV抗原陽性者發(fā)生了其他病因所致的腎小球腎炎或原發(fā)性腎小球腎炎，應(yīng)注意識別;由于我國小兒原發(fā)性膜性腎病很少，故小兒血清HBV標(biāo)記物陽性，腎活檢為膜性腎病即可診斷為HBV-GN;由于我國為HBV的高感染地區(qū)，腎活檢常規(guī)檢測HBV標(biāo)志物，對乙型肝炎相關(guān)性腎病的早期診斷及合理治療有十分重大的意義。
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的診斷
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的檢查化驗
1.尿液檢查 可出現(xiàn)血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要為白蛋白。
2.血液檢查 往往有白蛋白下降，膽固醇增高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶可升高或正常，血漿蛋白電泳α2及β球蛋白升高，γ球蛋白則往往正常。
3.乙肝血清學(xué)標(biāo)記 HBV-DNA大多數(shù)病人為乙肝大三陽(HBsAg、HBeAg及HBcAb陽性)，少數(shù)病人為小三陽(HBsAg、HbeAb及HBcAb陽性)，單純HBsAg陽性者極少。血中HBV-DNA一般陽性。
4.免疫學(xué)檢查 可有低補(bǔ)體血癥和冷球蛋白血癥，約有50%患者血中補(bǔ)體含量降低，血IgG、IgA增高者。血中循環(huán)免疫復(fù)合物陽性。血中檢出HBsAg、HBcAb、HBeAg、HBeAb、DNA聚合酶(DNA-P)及HBV-DNA，其中HBeAg、DNA聚合酶(DNA-P)和HBV-DNA是目前認(rèn)為診斷HBV感染最敏感的指標(biāo)。然而HBsAg陽性既可支持乙型肝炎相關(guān)性腎病的診斷，也可能提示乙型肝炎與腎小球腎炎兩種獨(dú)立疾病并存。因此，對腎小球腎炎患者應(yīng)常規(guī)檢查HBsAg，以免遺漏診斷和延誤治療。
5.腎活體組織檢查 是確定HBV-GN的最終手段，是診斷HBV-GN的必備條件。
(1)病理：HBV感染具有器官泛嗜性，除了主要累及肝臟外，尚可累及腎臟引起腎損害。HBV相關(guān)腎炎的腎臟病理類型呈多樣化表現(xiàn)，最常見的是膜性腎小球腎炎，其次為膜增殖性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性系膜增生或局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎及IgA腎病等。病理組織學(xué)上，各病理類型的HBV相關(guān)腎炎與相應(yīng)類型的原發(fā)性腎小球腎炎表現(xiàn)也相似。
(2)腎組織活檢：診斷是否HBV相關(guān)性腎炎必須做腎組織活檢。若腎炎患者在腎組織切片中檢測到HBV抗原陽性，在排除狼瘡性腎炎、特發(fā)性膜性腎病等腎病后，即可做出HBV相關(guān)性腎炎的診斷。免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)在腎小球毛細(xì)血管襻及系膜區(qū)，可見HBsAg、IgM、IgG、C3的沉積。電鏡檢查HBV相關(guān)腎炎有時可發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒，并可見管狀網(wǎng)狀包涵物，提示本病與病毒感染有關(guān)。
6. 腎小球乙型肝炎病毒抗原染色 各種病理類型的乙型肝炎相關(guān)腎炎腎活檢標(biāo)本中全部為 HBsAg染色陽性。
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的鑒別診斷
乙肝相關(guān)腎炎需與其他病因所致腎炎如系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、特發(fā)性膜性腎病、鏈球菌感染后腎小球腎炎等相鑒別。
1.狼瘡性腎炎 診斷HBV相關(guān)性腎炎首先必須排除狼瘡性腎炎。較多的狼瘡性腎炎患者腎組織活檢中可見有HBsAg沉積物，與HBV相關(guān)性腎炎的病理相似，但狼瘡性腎炎等無乙型肝炎的臨床依據(jù)。狼瘡性腎炎的臨床與病理表現(xiàn)復(fù)雜，常表現(xiàn)為多系統(tǒng)的廣泛損害，可綜合其臨床表現(xiàn)，以及檢測狼瘡細(xì)胞、抗核抗體、Smith抗體和腎組織活檢加以鑒別。
2.特發(fā)性膜性腎病 特發(fā)性膜性腎病多發(fā)生于兒童、與兒童HBV相關(guān)性腎炎相似，但除臨床表現(xiàn)外，在腎臟病理表現(xiàn)方面二者并不完全一致。特發(fā)性膜性腎病其膜性病變極少伴有系膜區(qū)沉積物，亦未發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮下有沉積物;而HBV-MN其膜性病變多樣伴有系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積，部分伴有內(nèi)皮下沉積，且其系膜細(xì)胞有結(jié)節(jié)性增殖，電鏡下可見內(nèi)皮下有無免疫復(fù)合物沉積，可作為二者的鑒別方法。
3. 鏈球菌感染后腎小球腎炎 本病的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕型可為亞臨床型，臨床癥狀不明顯，重者可為急性腎衰竭，嚴(yán)重程度差別很大。臨床上表現(xiàn)為急性起病，以血尿、蛋白尿、水腫、高血壓和腎小球濾過率下降為特點(diǎn)的腎小球疾病。本癥是小兒時期最常見的一種腎臟病。年齡以3～8歲見，2歲以下罕見。男女比例約為2∶1。
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的并發(fā)癥
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎并發(fā)癥有腎功能不全、高血壓、慢性肝炎等，個別更可發(fā)生肝功能衰竭。
1、 腎功能不全：由多種原因引起的，腎小球嚴(yán)重破壞，使身體在排泄代謝廢物和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)、酸堿平衡等方面出現(xiàn)紊亂的臨床綜合癥后群。分為急性腎功能不全和慢性腎功能不全。預(yù)后嚴(yán)重，是威脅生命的主要病癥之一。腎功能不全可分為腎功能儲備代償期、腎功能不全期、腎功能衰竭期和尿毒癥期四期。
2、高血壓：指在靜息狀態(tài)下動脈收縮壓和/或舒張壓增高(>=140/90mmHg),常伴有脂肪和糖代謝紊亂以及心、腦、腎和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變，以器官重塑為特征的全身性疾病。臨床上很多高血壓病人特別是肥胖型常伴有糖尿病，而糖尿病也較多的伴有高血壓，因此將兩者稱之同源性疾病。
3、慢性肝炎：由急性乙型肝炎、急性丙型肝炎久治不愈，病程超過半年，而轉(zhuǎn)為慢性的肝炎。常見癥狀有納呆、疲倦、腹脹、腹痛、脅痛等。
4、肝功能衰竭：肝細(xì)胞受到廣泛、嚴(yán)重?fù)p害，機(jī)體代謝功能發(fā)生嚴(yán)重紊亂而出現(xiàn)的臨床綜合征，簡稱肝衰竭。肝衰竭發(fā)生于許多嚴(yán)重的肝臟疾病過程中，癥候險惡，預(yù)后多不良。患者通常有黃疸、肝性腦病、出血、腦水腫、肺水肺、腹水等癥狀。
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的預(yù)防和治療方法
預(yù)防：
1、 關(guān)鍵在于積極防治乙型肝炎，特別是母嬰垂直感染。
2、 注射乙肝疫苗，為乙肝防治創(chuàng)造良了好條件。
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的西醫(yī)治療
(一)治療
目前對HBV相關(guān)腎炎無特殊有效療法。治療原則與一般腎炎相同，合理的生活制度，恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)，定期的醫(yī)療隨診很重要。
1、表現(xiàn)為腎病綜合征者，可用優(yōu)質(zhì)蛋白，低鹽飲食，予以利尿劑或靜脈補(bǔ)充白蛋白等非特異治療，另可試用短程糖皮質(zhì)激素治療，可減輕或消除蛋白尿，但不宜單獨(dú)使用。
嚴(yán)重水腫時可靜脈應(yīng)用呋塞米1～2mg/(kg.次);有高血壓時應(yīng)予硝苯地平0.25～0.5mg/(kg.次)，3～4次/d次，或ACEI類藥物口服治療，如卡托普利1～2mag/(kg.d)，2～3次/d。
2、抗病毒治療
(1) 干擾素α:劑量為20萬U/(kg.次)，隔天肌注或皮下注射1次，療程不少于半年，幾乎均能收到較好療效。往往在用藥4月左右能促使HBeAg陰轉(zhuǎn)，少數(shù)患兒在治療10個月左右還能使HBsAg陰轉(zhuǎn)，蛋白尿均能明顯陰轉(zhuǎn)或明顯減輕。該藥注射初期可出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀等副作用，一般幾天后即消失。
(2)阿糖胞苷(Ara-A):劑量為15mg/(kg.d)，緩慢靜脈滴注，2周為一療程，聯(lián)合應(yīng)用α-IFN可取得較好效果。阿糖胞苷(Ara-A)不良反應(yīng)大，療效不及干擾素α，因此現(xiàn)已被干擾素α(α-INF)取代。
(3) 胸腺肽α具有免疫調(diào)節(jié)作用，與α-IFN合用時HBV轉(zhuǎn)陰率較單用α-IFN明顯提高。
(4)拉米呋定(lamivudine):年長兒童100mg/d口服，療程半年以上，對乙肝療效與干擾素α(α-INF)接近，用于治療HBV-GN較少，療效有待更多資料確定。
3、肝炎的治療 選用保肝降酶藥物，如水飛薊賓(益肝靈，利肝素)、奧拉米特(阿卡明)、門冬氨酸鉀鎂、能量合劑和多種維生素等。
4、腎炎的治療
(1)對輕～中度蛋白尿的患者應(yīng)盡量避免使用腎上腺皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，以免加重病毒復(fù)制。
(2)如無明顯禁忌而腎病綜合征較重時，可在密切監(jiān)測下給予皮質(zhì)激素治療，如肝功能正常可同時給予細(xì)胞毒藥物。出現(xiàn)進(jìn)行性腎衰，部分患者需要血透或腎移植。
5、抗血小板聚集藥 雙嘧達(dá)莫(潘生丁)5～8mg/(kg.d)，分3次口服。
6、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 可選用卡托普利0.5～1mg/(kg.次)，2～3次/d;依那普利2.5～5mg/次，2～3次/d;西拉普利5～10mg/d，1次/d;福辛普利5～10mg/d，1次/d;貝那普利5mg/d，1次/d等。對降低蛋白尿、保護(hù)腎臟有一定效果。
7、中醫(yī)中藥 中藥在護(hù)肝治療及抑制HBV增殖上有一定效果。用三普乙肝健，A、B片各2～3片/次，3次/d，治療3～6月，收效尚滿意。
(二)預(yù)后
新生兒及兒童腎損預(yù)后較好，僅10%有進(jìn)行性氮質(zhì)血癥和腎衰。兒童患者腎損可自發(fā)消退，伴隨著肝病活動終止及腎損消退，蛋白尿消失，患者無乙型肝炎活動標(biāo)志物，血HBsAg陰性，血清HBsAb可檢測到。這種情況在成人罕見。
乙型肝炎患者，腎損害可伴隨乙型肝炎病毒血癥持續(xù)數(shù)年。部分患者腎損可在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)加重，最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭，需要血液透析、腎移植治療。部分患者可有持續(xù)性蛋白尿而無進(jìn)行性腎損害，蛋白尿嚴(yán)重時可致腎病綜合征。腸道感染乙型肝炎者，1/3以上患者有進(jìn)行性氮質(zhì)血癥，最終導(dǎo)致腎衰，需要透析維持。
乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的護(hù)理
近年對乙型肝炎疫苗研究取得較大進(jìn)展，注射乙肝疫苗已被列為計劃免疫程序丙廣泛應(yīng)用。
為防止母嬰垂直感染，對乙肝疫苗接種者進(jìn)行長期隨訪觀察，53例中47例(89%)5歲以后HBs抗體陽性，未發(fā)現(xiàn)HBs抗原陽性者，收到較好效果。相信在不久的將來，隨著乙型肝炎的控制，本病發(fā)病率必將下降。
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