核苷類藥治療慢性乙肝：何時到頭？
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目前，關于核苷（酸）類似物治療達標后停藥問題：如何停藥、停藥后是否會復發、如何降低復發率以及復發后如何再治療等等，需要臨床醫生不斷探究與證實。這似乎仍然是一個沒有確切答復的問題，但大體方向是清晰的。慢乙肝長期抗病毒治療的停藥時機尚有爭議，《中國指南》建議延長治療時間。延長治療可降低復發風險，還可帶來更多組織學益處。即使按標準停藥，仍有高復發風險，須進行長期隨訪監測。即使經過鞏固治療，或經過長期治療后獲得持續的HBV DNA抑制或HBeAg血清學轉換，患者仍存在復發風險。復發再治療的臨床數據仍較為匱乏，最佳治療方案有待探討。
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HBeAg血清學轉換是停藥后持久應答的前提
在最新的指南（包括中國的指南）中均談到了治療終點及停藥問題。其中，指南指出，在目前抗病毒治療方法的條件下，很少能達到理想治療終點，即停止治療后持續乙肝表面抗原（HBsAg）消失，伴有或不伴抗HBs轉換。
指南的停藥建議為停藥奠定了一定的理論基礎，對于乙肝病毒e抗原（HBeAg）（+）的乙肝患者，中國2010年指南建議，乙肝病毒（HBV）DNA低于檢測下限，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常， HBeAg血清學轉換后，再鞏固至少1年（經過至少2次復查，每次間隔6月）仍保持不變、且總療程至少2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發；2012年APASL慢性乙肝診療指南與2012年EASL慢性乙肝治療指南建議，HBV DNA檢測不到且HBeAg血清學轉換≥12個月者，可考慮終止治療。可見，HBeAg血清學轉換是一個非常重要的標志。但不是所有接受藥物抗病毒治療的患者都會發生這個血清學置換。
請記住：“可考慮停藥”這幾個字，說明停藥是可以考慮的，但不是必須的，也不是一定的。延長療程（甚至不停藥）一定是較好的。
臨床研究同樣證實，發生HBeAg血清學轉換的患者停藥后復發率低。在一項回顧性分析研究（臨床肝膽病雜志 2011,27:1275）中，將60例接受核苷（酸）類似物治療≥12個月后停藥的CHB患者（因經濟、生育等原因或達到指南停藥標準后停藥）分為三組，即HBeAg未轉陰停藥組、HBeAg轉陰停藥組和HBeAg血清學轉換停藥組，分析顯示發生HBeAg血清學轉換的患者停藥6個月內復發率顯著低于其他兩組（圖1）。而且，如在患者發生HBeAg血清學轉換的基礎上繼續鞏固治療2年以上，停藥后6個月的復發率僅8.3%（如圖2所示）。
這告訴我們，如果非要停藥，最起碼要等到HBeAg發生血清學轉換，也就是說e抗原消失，e抗體出來。如果還沒發生血清學轉換就停藥，復發幾乎是不可避免的。即使發生了血清學轉換，也還有50%的可能性會復發。這說明了什么？說明了不管如何，只要停藥，就有可能復發，最好的情況其復發也有50%的可能性，最差的可能性是100%復發，當然，這是在沒有進行鞏固治療的前提下而已，如果再血清學發生轉換后，再鞏固治療2年，那么復發率就明顯降低，只有9%左右。你現在知道為什么臨床醫生不主動建議停藥了吧？但不停藥也會有問題，經濟消耗是一個問題，患者是否能夠長期堅持用藥也是一個問題，還有藥物不良反應的問題等。各種問題錯綜復雜，需要我們臨床醫師跟患者之間充分溝通，做出最利于患者的選擇。
到底能不能停藥
從核苷類藥開始在臨床應用，就啟動了對其停藥的認識過程，從實踐失敗中不斷修改，至今已過十年，仍無定論。反映在國內外的《乙肝指南》中，先是“大三陽”轉“小三陽”后停藥，逐漸延長半年、1年、2年，到新版的《乙肝指南》已經不見“停藥”兩字，或者說的很模糊。從許多文獻看來，對“小三陽”肝炎、特別是活動性肝硬化患者的停藥，國內外都越來越謹慎。因為停藥反彈，又要從新開始，以前的時間和金錢都白費了；在病情較重的患者，還可能發生肝衰竭，所以不能不慎重。許多患者有過這方面的慘痛教訓，為什么總是有人重蹈覆轍呢？！相信大多數患者停藥的原因主要有兩個：1，藥費問題；2，心理上難以接受超長時間服藥問題。
其實，肝病專科醫生幾乎沒有主動建議患者停藥的，大多數是患者自行停藥、或糊涂醫生建議停藥。反彈的都來醫院；可能也有很少數停藥不反彈，不再來醫院而無成功停藥的記錄。當前的問題是缺少停藥可不反彈的指標，所以明白人都不敢停藥。
什么時候可以考慮停藥？
現實中，難免部分患者因為這個那個原因要停藥，所以，處于折中目的，我們需要明白：什么時候停藥是較為靠譜的。
部分患者雖然已發生HBeAg血清學轉換，但并不意味著實現HBeAg血清學轉換就可以停藥，因為部分患者停藥后有復發的可能）見上述）。如何在已發生HBeAg血清學轉換的患者中選擇可以停藥的患者，是許多臨床醫生關心的問題。一些預測因素將幫助我們更加謹慎地選擇可以停藥的患者，確保持久應答。許多研究發現，年齡、鞏固治療時間、總治療時間、HBsAg水平、實現HBeAg血清轉換的時間等對持久應答具有預測作用。
（1）年輕人停藥復發率較中老年人復發率低；
（2）血清學置換（e抗原消失，e抗體出現）后鞏固治療時間越長，復發可能性越低，有研究表明，即使鞏固治療1年，仍有50%可能性復發，而超過1年、2年的鞏固治療，可把復發率降低到10%左右，這充分說明了鞏固治療時間的重要性。
所以，為提高患者停藥的持久應答率，應保證有效病毒抑制的前提下，盡早使用高血清學轉換的藥物，盡量爭取患者40歲以前實現HBeAg血清轉換；如患者實現HBeAg血清學轉換年齡>40歲，盡量延長鞏固治療的時間。還有研究提示，總治療時間也是預測因素之一，對于總治療時間≥18個月的患者，5年累計復發率為25.1%，而總治療時間＜18個月的患者該比例則達60%。
為什么病毒早就轉陰了停藥后還會反彈？
核苷類藥直接清除復制病毒，血清中的HBV DNA能很快轉陰（實際只是降低到檢不出的水平，也就是降低到沒有活動性復制的水平）。乙肝的病變和癥狀都是由病毒活動性復制引起的，病毒降低了，就能使肝內炎癥息滅、肝功正常、病情恢復。
然而，所有核苷類藥對肝細胞內的病毒和cccDNA并無作用，也不能直接影響病毒抗原。只是因為治療后病毒復制水平很低，對cccDNA補充減少，才能減少病毒抗原合成，“大三陽”成色十足肝炎，治療的3～5年后，E抗原才能轉換。近年來認為表面抗原最能反映肝內cccDNA的含量，雖經長期治療，殘留的表面抗原卻很難清除。需要經過漫長的維持治療，肝內病毒逐漸消耗，表面抗原才可能轉陰，十幾年來，駱抗先老醫生用過核苷類藥的患者以千百計，而表面抗原清除的不到20人，說明肝內病毒是很難根除的。
干擾素能降低肝內病毒，也能提高患者的抗病毒免疫水平，有效病例停藥后較少復發；核苷類藥不能，肝內病毒沒有免疫控制，停藥后很快就會恢復復制，出現病毒反彈而肝炎復發。這也是干擾素與核苷類藥物的區別之一。但是不是說所有人都用干擾素算了？當然不是，每一種藥物都有特定的適合人群，這需要醫生來判斷使用。有的人就不合適用干擾素，比如精神病、癲癇、甲亢、嚴重肝病等，還有些人對干擾素治療反應不佳等。
豈不要“終生服藥”？
不能這樣說，核苷類藥臨床應用只有十幾年，只是當前停藥要非常謹慎，誰知道以后的進步如何呢？
一般估計“大三陽”肝炎需要服藥至少7年，因為“大三陽”轉“小三陽”一般要4年，過去《指南》規定轉“小三陽”后半年、1年、2年極大多數都失敗了，所以現在說轉“小三陽”后至少3年，全療程至少7年。“小三陽”肝炎是變異病毒感染，特別容易復發，所以至少需要10年。肝硬化患者停藥反彈可能發生病情急性加劇，有時是災難性的，所以誰也不敢停藥。
但這些仍然是冒險的估計，沒有把握停藥后不反彈，這才使《乙肝指南》只能說核苷類藥的療程沒有確定，對“停藥”都含糊其辭。不敢停藥，是因為沒有“不反彈”的指標。比如說，非常少的患者長期服藥后表面抗原消失了，甚至出現了表面抗體，應該能安全停藥，這說明表面抗原是停藥的指標。
從干擾素的治療結果也可以有所啟示。近年我（駱抗先）門診用派羅欣和賽若金治療有效的患者683人，包括不同年齡的“大、小三陽”肝炎和肝硬化。共有72人在治療結束后的1年內表面抗原轉陰，以派羅欣治療的“大三陽”患者較多，平均隨訪4年，有30%表面抗原又逆轉陽性，肝炎復發的只有3人，這一結果可能說明慢性乙型肝炎根治的不易。
總的來說，不能說需要終身服藥，但停藥確實不容易。現有的抗病毒藥物只能抑制病毒，并不能清除病毒。患者感染乙肝病毒后到出現肝硬化等癥狀，一般長達20年。你想想，一個進程有20年的病毒，哪是短短一兩年就能對付得了的？很多患者停藥，都是自作主張的，很少是醫生的建議。
參看
參考文獻
- 第8版《傳染病學》.人民衛生出版社
- 駱抗先.乙型肝炎基礎與臨床.2011
- 謝冬英.核苷（酸）類似物治療慢性乙肝：何時停藥,中國醫學論壇報2013
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