異煙肼
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藥物英文名：Isoniazid (Rimifon,INH)
英文化學名： ISONICOTINIC ACID HYDRAZIDE ; 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide; Pyridine-4-carbohydrazide
拼音名 YI-YAN-JING
CAS No. 54-85-3
結構式
分子式 C6H7N3O
分子量 137.14
規(guī) 格 0.08g
藥物說明： 片劑：每片0.05g；0.1g；0.3g。注射液：每支0.1g（2ml）。
主要成分： 暫無
目錄 |
性狀特征
白色晶體或結晶性粉末。無臭微苦。熔點171.4℃。易溶于水，微溶于乙醇。在水中的溶解度：25℃，約14%；40℃，約26%。在乙醇中的溶解度：25℃，約2%。在沸乙醇中約10%。微溶于氯仿，不溶于乙醚。須避光密封保存。常與鏈霉素一起使用。是抗結核藥。水溶性好，口服易吸收。毒性很小，穿透性強。能治療浸潤性肺結核病，結核性淋巴腺膿瘍等。可由異煙酸與水合肼縮合、熔融脫水制得。
制備方法
由異煙酸與水合肼縮合而得。將異煙酸溶解于水合肼中，加入上批粗制母液，減壓蒸餾至79-82℃（13.3-14.7kpa）為止。升溫至129-130℃，反應3h。加入反應液一半量的母液稀釋，加活性炭脫色，過濾。濾液冷卻結晶，在10℃左右過濾，濾餅用粗制母液洗滌，得異煙肼粗品。然后經(jīng)重結晶、活性炭脫色、過濾，干燥得成品。收率90%。
功能主治
對結核桿菌有良好的抗菌作用，療效較好，用量較小，毒性相對較低，易為病人所接受。異煙肼的口服吸收率為90％；服后1～2小時血清藥物濃度可達峰；Vd為0．61±0．11L／kg，蛋白結合率甚低。 本品在體內(nèi)主要通過乙酰化，同時有部分水解而代謝。由于遺傳差異，人群可分為快乙酰化者與慢乙酰化者。他們的半衰期有顯著差異，快乙酰化者的平均t1/2為1．1小時。慢乙酰化者則為3小時。本品易通過血腦屏障。 主要用于各型肺結核的進展期、溶解播散期、吸收好轉期，尚可用于結核性腦膜炎和其他肺外結核等。本品常需和其他抗結核病藥聯(lián)合應用，以增強療效和克服耐藥菌。此外對痢疾、百日咳、麥粒腫等也有一定療效。
用法用量
（1）口服：成人1次．1～0．3g，1日．2～0．6g對急性粟粒性肺結核或結核性腦膜炎，1次．2～0.3g，1日3次。 （2）靜注或靜滴：對較重度浸潤結核，肺外活動結核等，1次～0．6g，加5％葡萄糖注射液或等滲氯化鈉注射液20～40ml，緩慢推注。或加入輸液250～500ml中靜滴。 （3）細菌性痢疾：1次mg，1日3次，連服3～7日。 （4）百日咳：1日按10～15mg／kg，分為3次。 （5）麥粒腫：1日按4～10mg／kg，分為3次。 （6）局部（胸腔內(nèi)注射治療局灶性結核等）：一次～200mg。
注意事項
（1）不良反應有胃腸道癥狀（如食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、便秘等）；血液系統(tǒng)癥狀（貧血、白細胞減少、嗜酸細胞增多，引起血痰、咯血、鼻出血、眼底出血等）；肝損害；過敏（皮疹或其他）；內(nèi)分泌失調(diào)（男子女性化乳房、泌乳、月經(jīng)不調(diào)、陽痿等）；中樞癥狀（頭痛、失眠、疲倦、記憶力減退、精神興奮、易怒、欣快感、反射亢進、幻覺、抽搐、排尿困難、昏迷等）；周圍神經(jīng)炎（表現(xiàn)為肌肉痙攣、四肢感覺異常、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮等）。上述反應大多在大劑量或長期應用時發(fā)生。慢乙酰化者較易引起血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)精神系統(tǒng)的反應；而快乙酰化者則較易引起肝臟損害。 （2）維生素B6可防治神經(jīng)系統(tǒng)反應的發(fā)生，每日用量10～20mg，分～2次服，但不應作為一種常規(guī)來普遍應用。遇異煙肼急性中毒時，大劑量維生素B6可對抗，并需進行其他對癥治療。 （3）也可1日mg1次頓服或1周2次，1次．6～0.8g，這種給藥方法可提高療效并減少不良反應的發(fā)生率。 （4）可加強香豆素類抗血凝藥、某些抗癲癇藥、降壓藥、抗膽堿藥、三環(huán)抗抑郁藥等的作用，合用時須注意。 （5）用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癲癇病史者慎用。 （6）孕婦慎用。 （7）抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制本品的吸收，不宜同服。
副作用
1 有輕度胃腸道反應，如食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛及便秘等，孕婦慎用。
2 常有周圍神經(jīng)炎。
3 有肝損害，肝功能不良者忌用。
5 血液系統(tǒng)癥狀：貧血、白細胞減少、嗜酸細胞增多。
6 內(nèi)分泌失調(diào)、男子女性化乳房、泌乳、月經(jīng)不調(diào)、陽痿等。
藥動學
口服吸收快而完全，1～2h血藥濃度達峰值，廣泛分布于全身體液和組織，包括腦脊液和胸水中。穿透力強，可滲入關節(jié)腔，胸、腹水以 及纖維化或干酪化的結核病灶中，也易透入細胞內(nèi)作用于已被吞噬的結核桿菌。異煙肼主要在肝內(nèi)代謝，由乙酰化酶乙酰化為乙酰異煙肼和異煙酸等，最后與少量原 形藥一同從腎排出。由于乙酰化酶的表現(xiàn)型與人種有明顯關系，異煙肼的代謝分為快、慢兩種代謝型。前者尿中乙酰化異煙肼較多，后者尿中的游離異煙肼較多。慢 代謝型在白種人中占50%～60%，在中國人中慢代謝型約占25.6%，快代謝型約占49.3%.快代謝型的t1/2為0.5～1.5h.連續(xù)每日給藥情 況下，兩種代謝型療效無大差異，如用間歇療法，則快代謝型療效低于慢代謝型。慢代謝型不良反應較少見。
抗菌作用
異煙肼對結核分枝桿菌有高度選擇性，抗菌作用強，在試管內(nèi)0.025～0.05mg/L的濃度均可抑菌，較高濃度10mg/L對 繁殖期細菌有殺菌作用。對靜止期的結核桿菌，提高藥物濃度或延長接觸時間也可有殺菌作用。對細胞內(nèi)外的結核桿菌具有同等的殺滅作用。異煙肼單用易產(chǎn)生耐藥 性，聯(lián)合用藥可延緩耐藥性產(chǎn)生，并增強療效。異煙肼與其他抗結核藥無交叉耐藥性。
異煙肼耐藥機制可能是抑制分枝桿菌酸合成，使細菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。這可能是異煙肼抑制結核桿菌獨有的分枝菌酸酶的結果。異煙肼對其他細菌無作用。
臨床應用
本品為治療結核病的首選藥物，適用于各種類型的結核病，如肺、淋巴、骨、腎、腸等結核，結核性腦膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。為了預 防和延緩耐藥性的產(chǎn)生，應與其他一線抗結核藥聯(lián)合應用。對急性粟粒性結核和結核性腦膜炎應增大劑量，必要時，采用靜脈滴注。異煙肼可用于預防與活動性肺結 核病人接觸的人群。
不良反應
治療量的異煙肼不良反應少，毒性小，可有頭痛、眩暈等輕微反應。較大劑量（每日超過6mg/kg）常見外周神經(jīng)炎、四肢感覺異 常、反射消失、肌肉輕癱和精神失常等，因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。這些癥狀與維生素B6缺乏有關。其發(fā)生機制可能是異煙肼與維生素B6結構相似， 而競爭同一酶系或結合成腙，由尿排泄，降低了維生素B6的利用，引起氨基酸代謝障礙，而產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎。而維生素B6缺乏時谷氨酸生成GABA出現(xiàn)障礙， 使中樞抑制性遞質(zhì)GABA減少，產(chǎn)生中樞興奮、失眠、煩躁不安，甚至驚厥、誘發(fā)精神分裂癥和癲癇發(fā)作。同服維生素B6可治療或預防之。大劑量異煙肼可損害 肝，引起轉氨酶暫時性升高。快乙酰化、35歲以上及嗜酒者較易發(fā)生。因此，用藥期間，應定期檢查肝功能，肝病患者慎用，一旦發(fā)現(xiàn)肝炎，嚴禁繼續(xù)使用。
歷史故事
1952年的紐約，一種能治愈肺結核的神奇新藥的消息迅速地占領了各大報紙的頭版，并且配以紐約斯坦特島上的海景醫(yī)院的病人們興高彩烈跳舞的照片。時代周刊甚至歡呼：“在人類和肺結核病斗爭的漫長歷史中還從來沒有對一種藥物如此興奮過！”
雖然當時某些謹慎的觀察家們提醒人們：“現(xiàn)在還為時太早預言關閉結核病醫(yī)院。”但是時代周刊的結論被證明還是很靠譜的。異煙肼問世之后沒有多久，從十九世紀后期到二十世紀前半段曾經(jīng)遍布歐洲和美國的結核病療養(yǎng)院就紛紛關門了。
這種神奇的藥物就是異煙肼， 又叫雷米封。
結核俗稱“癆病”，它和人類的歷史幾乎一樣長。它曾在全世界廣泛流行，奪去了數(shù)億人的生命，人們稱之為白色瘟疫。
結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身多個器官，但以肺結核最為常見。結核病臨床上多呈慢性過程，少數(shù)可急起發(fā)病。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。
在異煙肼等特效藥發(fā)明之前，人類對付結核病幾乎沒有什么有效手段。在西方國家，大半個世紀里醫(yī)生們通常讓病人們呆在療養(yǎng)院里通過休息和呼吸新鮮空氣來治療。如果這種療法沒有效果的話，醫(yī)生們就只有采用萎陷療法（用人工氣胸、人工氣腹等方法，使肺的有病變的部分萎縮，減少活動而逐漸愈合。也叫壓縮療法。）。我國著名作家冰心在美國留學的時候就因為被診斷為肺結核而不得不在療養(yǎng)院住了很久。
1944年，美國生物化學家瓦克斯曼（Selman A. Waksman）發(fā)現(xiàn)了第一種有效治療結核病的藥物鏈霉素。但是幾個月之后具有抗藥性的結核桿菌就被發(fā)現(xiàn)了。同年，瑞典藥學家雷曼（Jorgen Lehman）合成了對氨基水楊酸。這兩種藥物的組合被證明能有效防止產(chǎn)生抗藥性。
然而最有效的武器還是在1952年發(fā)現(xiàn)的異煙肼，一種非常簡單而且便宜的藥物。“三合療法”，當時對三種藥物結合使用的叫法，得到了百分到九十五的治愈率。正是這種療法導致了結核病療養(yǎng)的關閉。
異煙肼最初是由布拉格的查爾斯大學（當時屬德國）化學系的研究生梅耶爾（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）于1912年做博士論文的時候合成的。他們完全沒有意識到他們的產(chǎn)品的巨大藥用價值。在被遺忘了約四十年后，美國的羅斯公司和施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員分別獨立地發(fā)現(xiàn)了異煙肼有極強的抗結核菌的活性。
這個發(fā)現(xiàn)最早是始于兩個美國醫(yī)生的研究，他們是斯坦福大學的欣肖（H. Corwin Hinshaw）和康奈爾醫(yī)學院的麥克德莫特（Walsh McDermott）。他們到西德去研究了7000份用一種新合成的磺胺類藥物治療結核病的病歷。這些都是著名德國病理學家和細菌學家多馬克做的研究。多馬克（Gerhard Johannes Paul Domagk，1895-1964）是磺胺類藥物的發(fā)明人，諾貝爾獎得主。
欣肖和麥克德莫特帶了一些氨硫脲（conteben， 又名結核安）回到美國進行更深入的研究。他們發(fā)現(xiàn)了吡啶類酰胺的抗結核菌活性，于是導致了大規(guī)模的測試吡啶類酰胺衍生物。在試驗了幾千個衍生物之后，美國的羅氏公司，施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員幾乎同時找到了異煙肼。異煙肼的臨床試驗于1951年在紐約開始。1952年，異煙肼由羅氏公司首先在美國上市，商品名雷米封。
異煙肼的分子結構
經(jīng)過多年的使用，人們發(fā)現(xiàn)異煙肼具有殺菌力強，選擇性高，副作用少。 尤其是它的價格便宜，可以被一些貧困地區(qū)的人們消費得起。異煙肼的滅菌特性在于：它可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發(fā)現(xiàn)異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。
這些特效藥鏈霉素，異煙肼，利福平的問世使肺結核不再是不治之癥；在預防方面，主要以卡介苗（BCG） 接種預防為主，全球肺結核患者的人數(shù)在二十世紀六十年代之后大幅減少。抗生素、卡介苗和化療藥物的問世是人類在與肺結核抗爭史上里程碑式的勝利，為此，美國在二十世 紀八十年代初甚至認為人類二十世紀末即可消滅肺結核。
然而，近年來頑固的“癆病”又向人類發(fā)起了新一輪的挑戰(zhàn)。肺結核近年來在全球各地死 灰復燃，1995年全世界有三百萬人死于此病，是該病死亡人數(shù)最多的一年，大大超過了肺結核流行的1990年。在2003年3月24日“世界防治結核病 日”之際，“制止結核病”世界行動組織公布的數(shù)字顯示，目前全球每天仍有五千人死于結核病，而每年患結核病的人數(shù)超過八百萬。一個重要的原因是結核菌逐步發(fā)展出來的多種藥物抗藥性（MDR-TB）有使目前的抗結核菌藥物失效的危險。產(chǎn)生抗藥性的主要原因和產(chǎn)生抗生素的抗藥性類似。目前的抗結核藥物通常都需要連續(xù)服用六到八個月，而許多患者都不能完成整個療程，使病菌在低劑量的藥物處理下把抗藥性的劍越磨越利。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，在世界范圍內(nèi)，有約4%的肺結核患者對多于一種的藥物有抵抗性。在某些東歐國家，約一半的結核病患者對至少一種藥物有抵抗性。另一個肺結核病人快速增加的原因是艾滋病的蔓延。艾滋病人感染肺結核的幾率是常人的三十倍，大部分艾滋病患者都死于肺結核。
目前下一代抗結核病藥物的研發(fā)正在緊張進行中。臨床實驗中的有氟喹諾酮類抗生素，以及卷曲霉素，環(huán)絲氨酸（惡唑霉素），利奈唑胺等抗生素。這些藥物顯示對具有多種藥物抗藥性（MDR-TB）的結核菌有殺傷力。
五十多年過去了，現(xiàn)在絕大多數(shù)醫(yī)生仍然認為，在新的特效藥出現(xiàn)以前，異煙肼是治療結核病的一個不可缺少的主藥。對于有藥物敏感性的結核病人，異煙肼也是通常醫(yī)生最先開的藥物，許多時候這是能夠最快挽救患者的生命的選擇。
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