蕈樣真菌病和Sezary綜合征
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蕈樣真菌病/sezary綜合征(mycosis fungoides /Sezary’s syndrome, MF/SS)為皮膚T細胞淋巴瘤(PCTLC)SS為MF的紅皮病亞型，占原發性皮膚淋巴瘤的75%。
目錄 |
蕈樣真菌病和Sezary綜合征的病因
(一)發病原因
MF/SS的確切病因目前尚不明確。一些回顧性調查研究提示環境和職業因素可能與起病相關。曾有報道從事棉花加工業、電車和公共汽車運輸以及建筑業的人群中MF或SS的發病危險性增加。另一些研究認為化學物質和殺蟲劑的慢性暴露和刺激與發病相關。但最近一些大規模的病例對照研究結果卻未能發現上述因素與MF或SS的相關性。一些學者在MF/SS病人的外周血或皮膚病灶中檢測到成人T細胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)，因此認為HTIV-1感染可能與MF/SS的發生相關。另有研究表明MF/SS的起病可能與組織相容性抗原有關，如Aw31、Aw32、B8、Bw38和DR5等。MF/SS可有1和6號染色體的缺失和易位，但目前不清楚這些染色體的異常在MF/SS發生、發展中的作用。
(二)發病機制
病理學特征為不典型性單個核細胞的向表皮性浸潤，可累及真皮淺層。這些單個核細胞在表皮內可聚集成簇，稱為Pautrier微膿腫。晚期可侵犯真皮網狀層甚至皮下組織，也可侵入毛囊，甚至皮脂腺上皮細胞間隙。晚期斑塊和腫瘤內除MF、細胞外，尚可見不等量嗜酸性粒細胞、組織細胞和漿細胞。個別病例見上皮樣細胞性肉芽腫，常預示預后較佳。小靜脈常增生，內皮細胞亦可增生。早期真皮乳頭層常有輕度水腫，晚期有不同程度的纖維化。MF細胞的形態，邱丙森的觀察發現其形態具有譜系變化，可表現為自小單純性淋巴細胞、透明扭曲核細胞(小、中、大)、透明圓核細胞(小、中、大)、T成免疫細胞至畸形多核巨細胞。電鏡下MF細胞大致可分為兩型，小者與淋巴細胞大小相似，大者比淋巴細胞大1倍以上，兩者之間可見過渡型。胞核占細胞的大部分，光鏡下胞核高度扭曲，電鏡下胞核折疊狀，典型者呈腦回狀，異染色質多聚集在核膜周邊及其附近。胞質少，細胞器不多，常位于核的一側，少數線粒體變大、變空，偶見致密體。MF/SS的腫瘤細胞來源于成熟的輔助性T細胞，CD4 ,多數CD2 、CD3 、CD5 、CD1-和CD8-。常失成熟T細胞的抗原標志如leu-8和CD7。個別病例的MF細胞表達抑制性/細胞毒T細胞的表面標志CD8。一些病人可有表面抗原的異常表達，如丟失全T細胞標志CD2、CD3和CD5，CD4和CD8雙陽性或雙陰性。多數MF、腫瘤細胞有T細胞受體(TCR)基因的克隆性重排。
SS的組織學特點酷似MF，可有或無向表皮性浸潤。Sezary細胞的直徑一般10～40μm，胞核蟠曲，占整個細胞的80%以上，典型者呈腦回狀。染色質深染，胞質少，嗜堿性。有時核周可見小空泡，內含物對PAS染色呈陽性反應。S細胞也為輔助性T細胞表型。MF/SS累及淋巴結時，首先侵犯副皮質的T細胞依賴區域，淋巴結的其他結構被破壞，但濾泡中心不被累及。淋巴結中可見到不同程度的腫瘤細胞轉型。
蕈樣真菌病和Sezary綜合征的癥狀
1.MF 病程可以很長，皮損表現多樣。根據疾病發展過程和皮損形態，大致可分為3期，但各期的不同皮損可同時交叉存在。
(1)蕈樣前期：又稱斑片期或濕疹樣期。此期可持續數月、數年，甚至20～30年以上。常見的皮損為非特異性、輕微魚鱗樣皮損，可此起彼伏，易被誤診為濕疹、神經性皮炎、銀屑病、玫瑰糠疹和魚鱗病。此期少數病人皮損可自發消退，不再進展為病理上能診斷的MF。從首次出現皮損到確診MF的肘間長達5年或更長。
(2)浸潤期：又稱斑塊期。由斑片期的皮損發展而來，也可作為MF的首發癥狀。表現為不規則浸潤性斑塊，暗紅色，表面光滑或高低不平，浸潤處毛發常脫落，亦可累及口腔黏膜。皮損常伴明顯的瘙癢。浸潤期皮膚增厚，可出現典型的“獅子樣臉”。此期可于數月后轉入腫瘤期。
(3)腫瘤期：斑塊性皮損可進一步發展為腫瘤，呈潰瘍型或外生蕈傘樣。大多數斑片和斑塊期病人經治療后可不發展為腫瘤期。極少數病人起病一開始就可表現為腫瘤性皮損。
(4)其他：MF的另一種皮損是廣泛性紅皮病，發生率約為10%，可伴或不伴斑塊、腫瘤性皮損。皮膚可萎縮或呈苔蘚樣，常有劇癢，對冷刺激耐受差，常伴淋巴結腫大。
2.SS 紅皮病如伴外周血受侵(循環中異常細胞占淋巴細胞比例>5%)，即稱為Sezary綜合征，一般認為是MF的特殊類型。臨床表現為剝脫性、浸潤性紅皮病和廣泛淋巴結腫大，手、腳掌皮膚過度角化和增厚，常出現龜裂，指和趾甲營養不良和脫發常見。皮膚奇癢，是其特征之一。由于抓撓常導致表皮脫落、滲出和結痂。
本病診斷主要依靠病理確診，但MF斑片和斑塊早期皮損的臨床和病理特異性不明顯，常給診斷帶來困難。斑片性皮損與多種炎性皮膚病相似，有些與MF關系密切，甚至不可區分。但臨床可疑時,應行活檢病理檢查，密切結合臨床,診斷應謹慎。
蕈樣真菌病和Sezary綜合征的診斷
蕈樣真菌病和Sezary綜合征的檢查化驗
1.外周血 早期血紅蛋白正常，晚期可有輕度貧血。有些病例白細胞增加，嗜酸性粒細胞和單核細胞增加，淋巴細胞減少，這在廣泛性斑塊和腫瘤期患者中尤為常見，提示預后差。約20%病人外周血中可找到異常淋巴細胞，占有核細胞數的6%～35%，大多在20%以下。
2.皮損組織、淋巴結找到Sezary細胞。
4.免疫功能檢測 細胞免疫反應呈陰性或低于正常。熒光檢查示血管壁中有IgG、IgA、IgM和IgD沉積。
5.骨髓象 局限性皮損期骨髓很少受侵，偶見漿細胞增加。但有SS病人骨髓受侵率明顯增加。
6.根據臨床表現、癥狀、體征選擇X線、CT、B超、及生化等檢查。
蕈樣真菌病和Sezary綜合征的鑒別診斷
需與下列疾病鑒別：
1.皮炎濕疹類皮膚病 皮損中常見表皮細胞間的水腫，伴散在分布或聚集的淋巴樣細胞，有時與MF斑片中的向表皮性浸潤細胞和Pautrier微膿腫相似，但這類皮損中常見變性、崩解的角朊細胞，角朊細胞的殘留部分呈星狀彼此相連，而MF往往無明顯細胞間水腫，Pautrier微膿腫內一般無積液，這兩點可供鑒別，但需結合臨床。
2.苔蘚樣皮炎類皮膚病 常見者如扁平苔蘚、藥物反應和神經性皮炎。組織學上真皮淺層淋巴細胞帶狀浸潤并可呈向表皮性，其形態與早期MF細胞相似。因此，見到上述苔蘚樣組織反應時，應注意與MF斑片期的鑒別。
3.銀屑病樣皮炎類皮膚病 常見者如銀屑病、毛發紅糠疹和玫瑰糠疹等。不典型病例的組織學，可與MF斑片期相似，需結合臨床隨訪區別。
4.光化性網狀細胞增生病 臨床和組織學上有時與MF難以鑒別，須結合病史、光試驗或光斑片貼試驗。
5.淋巴瘤樣丘疹 組織學上B型淋巴瘤樣丘疹也可有胞核深染、不規則多形的不典型細胞，常須結合臨床病史與MF區分，并應注意本病少數可轉變為MF。
6.大細胞性淋巴瘤 MF腫瘤期瘤細胞常與皮膚大細胞性淋巴瘤相似，但兩者病史往往不一樣，后者的腫瘤細胞可對CD30呈陽性反應。
蕈樣真菌病和Sezary綜合征的并發癥
1.潰瘍性皮損易并發感染和繼發敗血癥 是MF最常見的急性死亡原因。
2.約8%的MF病程中轉化為大細胞淋巴瘤 從診斷MF到出現轉化的中位時間21.5個月。轉化后病情加速，預后差。15%～20%的MF病程中出現皮膚外臟器侵犯，包括淋巴結和內臟器官。皮膚外臟器侵犯在局限性斑塊和斑片期極少出現，而廣泛性斑塊期發生率8%左右，但腫瘤期和全身性紅皮病時發生率高達30%～42%。皮損早期淺表淋巴結腫大常為皮膚病反應性，既而才出現腫瘤侵犯，常首先累及皮損引流區域范圍內的淺表淋巴結，深部如縱隔和腹主動脈旁淋巴結受侵一般較晚。內臟器官侵犯常出現于淋巴結受侵之后，最常累及肺、脾、肝、中樞神經系統和胃腸道。早期局限性皮損時很少出現骨髓侵犯，但當外周血中有Sezary細胞時，骨髓受侵發生率明顯增加。尸檢資料表明疾病晚期腫瘤可侵犯任何器官。
蕈樣真菌病和Sezary綜合征的預防和治療方法
(一)治療
MF/SS有多種治療手段，病情分期是確定治療方法的主要因素。目前多數學者認為對MF的前驅性皮損;不宜采用強烈的治療。對于病理報告“提示MF”的病人不應按MF治療。早期皮損以單一局部治療為主或綜合應用多種局部治療手段，對Ⅲ、Ⅳ期采用以全身治療為主的綜合治療。
1.治療手段
(1)局部化學藥物涂抹：氮芥局部使用時可以制成軟膏或水溶液，水溶液濃度100～200mg/L。全身皮膚涂抹，1次/d。數周后，涂抹范圍可局限于皮損部位，也可一開始即涂抹皮損局部，同時嚴密監視其他部位有無新病灶出現。完全緩解后應予維持治療，如顯效緩慢，可以增加用藥次數至2次/d，或增大氮芥濃度至300～400mg/L，尤其對于小范圍皮損。
(2)電子束照射(electron beam therapy，EBT)：包括局部和全身皮膚電子束照射。全身皮膚EBT常規劑量30～36Gy/10周，劑量達18～20Gy時可休息1周，以緩解照射所致的廣泛性皮膚紅斑。
(3)光療法：包括紫外光B照射(ultraviolet B，UVB)和補骨脂素+紫外光A照射(psoralen+ultraviolet A，PUVA)，是治療MF的重要手段。紫外光A為長波，對MF皮損的穿透能力和深度優于紫外光B。
光分離療法(photopheresis，即體外光化學療法)主要適應證為MF/ SS。
(4)生物治療：維A酸治療MF/SS主要用于難治性和晚期病變，經口服給藥，常用的包括異維A酸(13-順式維甲酸)、阿維A酯(依曲替酯)和異維A酸(保膚靈)。維A酸單藥的療效與化療、干擾素單藥相近，總有效率58%，CR率19%，中位緩解期3～13個月。
(5)全身化療：MF或SS對化療敏感，大多數化療藥物包括烷化劑、抗代謝類、抗生素類、長春堿類、拓撲異構酶-Ⅱ抑制劑和皮質類固醇激素均有效。單藥有效率62%左右，CR率33%，中位緩解時間2～22個月。
聯合化療的療效略優于單藥化療，有效率81%，CR率38%，中位緩解時間5～41個月。
2.各期的治療策略
(1)ⅠA期(局限斑片或斑塊期，T1)：局部治療為主，包括局部化學藥物涂抹(多用氮芥)、UVB、PUVA和局部電子束照射。不主張采用全身化療，全身聯合化療療效并不優于單一手段的局部治療。
此期皮損局部涂抹氮芥療效好，近期CR率70%～80%，達CR的中位時間6～8個月。但停止治療后>50%的病人皮膚局部復發，復發后重復氮芥治療仍有效。20%～25%的病人可完全緩解10年以上。
對單一或局限性病變，局部電子束照射也可獲得很高的有效率，繼之用氮芥維持治療。對進展性皮損可采用全身皮膚電子束照射,近期有效率和遠期無病生存率優于單純氮芥局部治療，但兩種方法的總生存率無差別。
PUVA對MF、早期斑片樣皮損也有很好的療效，CR率可達90%，完全顯效時間2～6個月，但停止維持治療后大多數病人復發，復發后再次治療仍可有效。單用UVB治療也有效，CR率83%。
(2)ⅠBⅡA期(廣泛性斑片或斑塊期，T2)：治療方法與T1相似，以局部治療為主：氮芥局抹，光療法(主要為PUVA)或全身皮膚電子束照射。由于UVB穿透力弱，因此只適合于斑片樣皮損。EBT的皮膚穿透能力強于氮芥局抹和UVB或PUVA，因此厚斑塊型皮損應首選全身皮膚EBT。近期病情進展迅速或對氮芥局抹或光療失敗的病人也應選擇全身皮膚EBT，EBT結束后應予氮芥局抹鞏固治療至少6個月。
EBT對T2期病變的CR率為80%～90%，氮芥局部治療的CR率為50%～70%。雖然EBT的近期CR率高于氮芥局部治療，但兩者的遠期生存無差別。PUVA的CR率50%～80%。一種治療手段失敗后采用其他方法仍可有效。
單一治療手段無效的病人可采用聯合治療，如EBT+氮芥局抹，或PUVA+氮芥局抹，或一種局部治療手段+生物療法(干擾素或維A酸)。Kuzel等報告PUVA和干擾素α聯合治療廣泛性斑片或斑塊期MF的CR和PR率分別為79%～80%和14%～20%，有效率和緩解期均優于單一治療手段。聯合治療的另一優點是可抑制機體對干擾素抗體的產生。
(3)ⅡB期(腫瘤期，T3)：首選全身皮膚EBT，CR率44%～74%。如皮膚腫瘤數目少，可采用局部氮芥涂抹或PUVA聯合局部皮膚EBT，由于復發率高，EBT后應配合其他方法鞏固治療。Stanford大學的經驗是EBT結束后常規立即予氮芥軟膏局部治療，對全身EBT治療失敗的病人可采用干擾素+PUVA，有效率約80%。對難治性病變應聯合多種全身治療手段(包括全身化療)。
(4)Ⅲ期(紅皮病，T4)：如無外周血受侵，首選低劑量PUVA治療，非常緩慢和小心地逐漸增加劑量，以避免光毒性反應。PUVA可單用或與干擾素聯合。PUVA單用治療T4期MF的CR率為33%～70%。大多數病人在PUVA的維持治療階段會復發。一些作者認為聯合治療的有效率和緩解期均優于PUVA或干擾素單一治療，PUVA聯合干擾素的CR和PR率分別為62%和25%。
T4病變患者常伴明顯的皮膚炎性反應和瘙癢，皮膚易被局部治療手段激惹，全身EBT劑量達到4Gy時就會導致嚴重的脫屑，因此不推薦作為首選治療。
光分離療法也可單用治療MF紅皮病，有效率54%～75%，CR率15%～25%。如單一光分離療法只達到PR或顯效緩慢，可加用干擾素或維A酸。
單藥化療也可用于此期病人。最常用的藥物為甲氨蝶呤，有效率58%，其中CR 41%，PR 17%。常用劑量每周5～50mg。
(5)Ⅳ期(皮膚外病變)：首選全身化療聯合其他局部或生物療法。甲氨蝶呤、依托泊苷(足葉乙甙)、博來霉素、硫酸長春堿(長春花堿)和嘌呤類似物是治療MF和SS最有效的單藥。化療對病情只能起到姑息控制的作用，大多數病人的中位緩解期<1年。常用的方案包括CHOP(多柔比星(阿霉素)、環磷酰胺、長春新堿和潑尼松)或CVP(環磷酰胺、長春新堿和潑尼松)，其他方案包括CAVE(環磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、長春新堿和依托泊苷(足葉乙甙))或CVP+甲氨蝶呤(MTX)。化療常與干擾素、維A酸聯合。Foss等報道干擾素和氟達拉濱聯合治療Ⅳ期MF的有效率46%，中位緩解期6.5個月。
放療可用于淋巴結病變的姑息治療，根據皮膚外病變的輕重可與全身化療或干擾素聯合。對廣泛皮膚受侵的Ⅳ期全身EBT可與全身化療聯合。
3.治療的新進展 臨床試驗中一些新藥對MF或SS有效。如氯達拉賓(fludara)，是嘌呤類抗代謝藥，可導致外周血T細胞明顯減少，對MF、慢性淋巴細胞性白血病和低度惡性淋巴瘤有效。另一藥物2-dexyocoformycin，對MF、一些類型的非霍奇金淋巴瘤和毛細胞白血病也有效，治療MF的有效率50%左右，其作用機制是抑制腺苷酸脫氨酶，阻礙DNA的合成，而T細胞中的腺苷酸脫氨酶活性很高。
除新藥外，新的生物療法是目前的研究方向之一。IL-2-毒素的融合蛋白治療MF有一定的療效，有的藥物已進入臨床試驗，總有效率30%，CR率10%。其機制為大多數MF或SS腫瘤細胞表面低表達IL-2受體CD25，少數則高表達。因此與IL-2融合的毒素蛋白能選擇性靶向作用于MF或SS細胞。
自體造血干細胞移植治療MF的經驗有限。Bigler報告6例晚期皮膚外臟器廣泛受侵的Ⅳ期MF，采用高劑量化療聯合全身皮膚電子束，5例獲CR，但其中3例緩解期小于100天。
(二)預后
按照FNMB分期，局限性斑片、斑塊期(T1)病例約占所有MF的20%～25%，廣泛性斑片或斑塊期(T2)約占35%～40%，腫瘤期(T3)約占20%～25%，紅皮病(T4)約15%～20%。外周血是否受侵與病期明顯相關，斑塊期約8%～12%、腫瘤期約16%～20%和紅皮病期90%以上的病人外周血中的Sezary細胞比例>5%。皮損的大小、類型(T分期)和有無皮膚外臟器受侵是預示遠期生存的兩個最重要因素。
Stanford大學曾分析464例MF或SS，中位生存期>10年。T1、T2、T3和T4的10年生存率分別為80%、50%、20%、30%。T1、T2、T3和T4病變的中位生存時間分別為超過33年、10.7、3.3和3.7年。Lamberg等報道Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ和Ⅳ期的5年生存率分別為80%～90%、60%～70%、30%、40%～50%和25%～35%。LN-1和LN-2的病人5年生存率為80%，LN-3和LN-4期5年生存率分別為30%和15%。有皮膚外臟器侵犯的病人中位生存期1～2.5年。
1.局限性斑片或斑塊期(T1，ⅠA期) 預后良好，大多可獲得長期生存。只有9%的病人病情最終進展。絕大多數病人均死于MF外原因。
2.廣泛性斑片或斑塊期(T2，ⅠB、ⅡA期，無皮膚外臟器受侵) 中位生存期>11年，此期24%的病人會病情進展，20%的病人死于MF相關的原因。ⅡA期的生存率與ⅠB期無差別。
3.ⅡB和廣泛性紅皮病(T4，Ⅲ期) 大多數病人最終死于MF。多因素分析表明T4病人的預后與年齡(>65 與<65歲，中位生存期為6.5 與 2.7年)、淋巴結受侵(受侵與否，中位生存期為4.6 與 1.1年)、外周血受侵(B0 與B1，中位生存期6.8 與 2.6年)相關。
MF轉化為大細胞性淋巴瘤后中位生存期2個月，應予強烈的局部或全身治療。
MF或SS最常見的疾病相關死亡原因為感染，其次為心肺意外和第2個原發腫瘤。常見的第2個原發腫瘤包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和結腸癌。
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