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鈣拮抗藥 鈣、鈣通道與鈣拮抗藥的分類 鈣拮抗藥的作用與臨床應(yīng)用 常用鈣拮抗藥 鈣拮抗藥制劑及用法

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一．藥理作用

鑒于Ca²⁺對(duì)細(xì)胞多種生化、生理反應(yīng)的影響，理論上預(yù)計(jì)鈣拮抗藥應(yīng)有廣泛的藥理作用。然現(xiàn)有的鈣拮抗藥卻主要作用于心血管系統(tǒng)而對(duì)其他組織細(xì)胞影響較小，這可能與心血管系統(tǒng)細(xì)胞膜上L型鈣通道密度較高有關(guān)。鈣拮抗藥由于阻滯Ca²⁺的內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺量減少，從而引起各種作用。

1．對(duì)心肌的作用

（1）負(fù)性肌力作用：鈣拮抗藥使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺ 量減少，因而呈現(xiàn)負(fù)性肌力作用。它可在不影響興奮除極的情況下，明顯降低心肌收縮性，這就是興奮-收縮脫偶聯(lián)（excitation-contraction decoupling）。

鈣拮抗藥還能舒張血管降低血壓，繼而使整體動(dòng)物中交感神經(jīng)活性反射性增高，抵消部分負(fù)性肌力作用。硝苯地平的這一作用明顯，可能超過(guò)其負(fù)性肌力作用而表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。

收縮性減弱可使心氧耗量相應(yīng)減少，又由于血管舒張，使心后負(fù)荷降低，耗氧量也將進(jìn)一步減少。

（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca²⁺內(nèi)流所引起的，所以它們的傳導(dǎo)速度和自律性就由Ca²⁺內(nèi)流所決定，因此鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)其有效不應(yīng)期，可使折返激動(dòng)消失，用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。鈣拮抗藥對(duì)竇房結(jié)則能降低自律性，從而減慢心率。這種負(fù)性頻率作用在整體動(dòng)物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消，所以鈣拮抗藥治療竇性心動(dòng)過(guò)速的療效欠佳，硝苯地平更差。

（3）心肌缺血時(shí)的保護(hù)作用：缺血時(shí)，心細(xì)胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細(xì)胞各項(xiàng)功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，乃使細(xì)胞內(nèi)鈣積儲(chǔ)，形成“鈣超負(fù)荷”，最終引起細(xì)胞壞死。鈣拮抗藥可減少細(xì)胞內(nèi)鈣量，避免細(xì)胞壞死，起到保護(hù)作用。

2．對(duì)血管的作用

血管平滑肌細(xì)胞的收縮也受細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺量的調(diào)控，其細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺量主要來(lái)自經(jīng)鈣通道而內(nèi)流者。細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺量多，將通過(guò)鈣調(diào)蛋白激活肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白輕鏈的磷酸化，繼而觸發(fā)肌纖、肌凝蛋白的相互作用而引起收縮。

鈣拮抗藥阻滯Ca²⁺的內(nèi)流，能明顯舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響較小。動(dòng)脈中又以冠狀血管較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量，治療心絞痛有效。

腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。

鈣拮抗藥也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病。

表21-2 三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)的比較

0-5指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度

3．對(duì)其他平滑肌的作用

在其他平滑肌中，鈣拮抗藥對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。鈣拮抗藥治療或防止哮喘有效，此時(shí)，除松弛支氣管平滑肌外，還能減少組胺的釋放和白三烯D₄的合成，又有減少粘液分泌的作用。

4．改善組織血流的作用

鈣拮抗藥通過(guò)對(duì)血小板和紅細(xì)胞的影響而改善組織血流。

（1）抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。

（2）增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液滯度：正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過(guò)毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺增多，其變形能力降低，血粘滯度增高，易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥減少紅細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺量，即能降低血粘滯度。

5．其他作用

（1）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：鈣拮抗藥能防止實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多種效應(yīng)有關(guān)，如減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超負(fù)荷；抑制血小板聚集；減少血管痙攣收縮或舒張血管；抑制血管壁肥厚增殖，特別對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。

（2）抑制內(nèi)分泌腺的作用：較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如腦垂體后葉分泌催產(chǎn)素、加壓素；垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，還能抑制交感神經(jīng)未梢對(duì)去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。

二．作用方式

各類鈣拮抗藥作用略有差異，各有側(cè)重面，不能用統(tǒng)一的構(gòu)效關(guān)系或一種機(jī)制來(lái)解釋其作用。茲介紹與作用方式有關(guān)的幾個(gè)問(wèn)題。

1．鈣通道的三種功能狀態(tài) 電壓門控性鈣通道受電壓調(diào)控，在不同電壓影響下，通道發(fā)生構(gòu)象變化而表現(xiàn)出不同功能狀態(tài)。一般設(shè)想它有雙重門控系統(tǒng)即激活門與失活門，并有三種功能狀態(tài)即靜息態(tài)，開放態(tài)和失活態(tài)（圖21-3）。靜息態(tài)時(shí)通道關(guān)閉，Ca²⁺不能通過(guò)，通道的激活門關(guān)閉而失活門打開，此時(shí)，通道小孔被激活門所閉。細(xì)胞興奮除極時(shí)通道轉(zhuǎn)為開放態(tài)，Ca²⁺內(nèi)流，此時(shí)，激活門開放，失活門由開放而緩慢趨于關(guān)閉，通道小孔開放。隨后是失活態(tài)，通道關(guān)閉，Ca²⁺不能通過(guò)，此時(shí)，失活門關(guān)閉，激活門由開放而趨于關(guān)閉，小孔為失活門所閉。失活是恢復(fù)過(guò)程，經(jīng)靜息態(tài)為下次除極后的開放作好準(zhǔn)備。一般，鈣拮抗藥與靜息態(tài)的親和性較低，而對(duì)其他狀態(tài)作用較顯著，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于失活態(tài)。

　

圖21-3 通道三種功能狀態(tài)

A 激活門 I失活門

2．頻率依賴性 電壓門控鈣通道的功能和藥物對(duì)它的作用深受電壓的影響，這稱“電壓依賴性”。此外，藥物的作用還呈“頻率或使用依賴性”，即通道開放愈頻繁，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。這樣，藥物對(duì)高頻除極的細(xì)胞更為有效，治療頻率較高的室上性心動(dòng)過(guò)速就遠(yuǎn)比治療頻率較低的室性心動(dòng)過(guò)速更為有效。各類鈣拮抗藥的“頻率依賴性”程度不一，維拉帕米和地爾硫卓有明顯的“頻率依賴性”，而硝苯地平則無(wú)。

3．受體間的相互影響 三類鈣拮抗藥的受體，即它們?cè)阝}通道α₁亞單位的結(jié)合部位已如前述。這幾類受體在鈣通道中又相互作用而影響各自對(duì)鈣拮抗藥的親和力，例如，二氫吡啶受體或地爾硫卓受體各被藥物占領(lǐng)后，都會(huì)提高另一方對(duì)藥物的親和力。又如維拉帕米受體被占領(lǐng)后，就會(huì)減弱另二類受體對(duì)藥物的親和力。反之，另二類受體被占領(lǐng)，也將減弱維帕米受體對(duì)藥的親和力。

鈣通道中藥物受體的發(fā)現(xiàn)可提示鈣拮抗藥的作用不是簡(jiǎn)單的藥物分子阻塞通道，而是經(jīng)通道蛋白構(gòu)象改變而發(fā)生的。又提示體內(nèi)可能有內(nèi)源性激動(dòng)物或阻滯物存在，調(diào)控著鈣通道。

三．藥物體內(nèi)過(guò)程

鈣拮抗藥化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，其體內(nèi)過(guò)程既有差異也有共性。三種重要藥物口服吸收都較完全，蛋白結(jié)合率高，代謝較多。硝苯地平生物利用度高，維拉帕米利用度低，因其首關(guān)消除效應(yīng)較強(qiáng)。維拉帕米在肝中先經(jīng)N-脫甲基成去甲維拉帕米，仍有拮抗鈣作用，后經(jīng)0-脫甲基及鏈解裂而失去活性。地爾硫卓先脫乙酰基成有活性的代謝產(chǎn)物，后繼續(xù)代謝成失效物。茲將三種重要鈣拮抗藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)列表于下。

表21-3 三種鈣拮抗藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

四．臨床應(yīng)用

鈣拮抗藥的臨床應(yīng)用主要是防治心血管系統(tǒng)疾病，近年也試用于其他系統(tǒng)疾病。

1．心絞痛 鈣拮抗藥對(duì)各型心絞痛都有不同程度的療效。

（1）變異型心絞痛：常在休息時(shí)如夜間或早晨發(fā)作，由冠狀動(dòng)脈痙攣所引起。鈣拮抗藥是治療的首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效基本相等。

（2）穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛：常見于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者，休息時(shí)并無(wú)癥狀，此時(shí)心血液供求關(guān)系是平衡的。勞累時(shí)心作功增加，血液供不應(yīng)求，導(dǎo)致心絞痛發(fā)作。鈣拮抗藥通過(guò)舒張冠脈，減慢心率，降低血壓及心收縮性而發(fā)揮治療效果。維拉帕米的負(fù)性肌力、頻率作用較顯，地爾硫卓降低血壓、減慢心率較強(qiáng)，二藥都可應(yīng)用。硝苯地平降低后負(fù)荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長(zhǎng)期給藥時(shí)未見此不良反應(yīng)。

（3）不穩(wěn)定型心絞痛：較為嚴(yán)重，晝夜都可發(fā)作，由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或破裂及冠脈張力增高所引起。維拉帕米和地爾硫卓療效較好，硝苯地平宜與β-受體阻斷藥合用。

2．心律失常 鈣拮抗藥治療室上性心動(dòng)過(guò)速及后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好效果。

三類鈣拮抗藥減慢心率的作用程度有差異。維拉帕米和地爾硫卓減慢心率作用較明顯。硝苯地平較差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治療心律失常。

對(duì)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，靜脈注射維拉帕米或地爾硫卓可迅速中止發(fā)作，口服則可預(yù)防發(fā)作。二藥對(duì)房室結(jié)的減慢傳導(dǎo)和延長(zhǎng)不應(yīng)期的作用可以取消折返激動(dòng)，使由折返所引起的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速有90%以上轉(zhuǎn)復(fù)為竇性節(jié)律，合用β-受體阻斷藥還可維持此效。

房顫時(shí)靜脈注射二藥能抑制房室傳導(dǎo)而減少?zèng)_動(dòng)下達(dá)心室，控制心室頻率；并使少數(shù)新發(fā)病者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性節(jié)律。地爾硫卓合用地高辛控制房顫時(shí)的心室頻率效果最好。

3．高血壓 高血壓時(shí)血管平滑肌細(xì)胞的Ca²⁺內(nèi)流有所增加，因此鈣拮抗藥治療有效。三類鈣拮抗藥都可應(yīng)用。

硝苯地平控制嚴(yán)重高血壓效果較好，用藥中并不伴發(fā)顯著的反射性心動(dòng)過(guò)速，也不引起體位性低血壓。長(zhǎng)期應(yīng)用后，全身外周阻力下降30%～40%，肺循環(huán)阻力也下降。后一作用特別適合于并發(fā)心性哮喘的高血壓危象患者。

維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其他抗高血壓藥合用。單用時(shí)可使40%～45%原發(fā)性高血壓患者的血壓得到控制，對(duì)老年人療效較好。二藥常能增加心、腦、腎血流量，改善其功能，也適于治療并發(fā)外周動(dòng)脈阻塞性疾病的高血壓。靜脈注射可治療高血壓危象。

4．肥厚性心肌病 肥厚性心肌病時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺量超負(fù)荷，因此鈣拮抗藥治療有效。它能改進(jìn)舒張功能。維拉帕米療效較好，還能減輕左心室流出道狹窄。

表21-4 鈣拮抗藥的治療應(yīng)用比較表

注：+++很常用，++常用，+可用，-不用。

5. 腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等鈣拮抗藥能較顯著舒張腦血管，增加腦血流量。治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等有效。治療或預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣有效，可減少神經(jīng)后遺癥及病死率。

維拉帕米、氟桂嗪等還能有效地預(yù)防偏頭痛，長(zhǎng)期用藥三個(gè)月以上也可用作治療，能減輕癥狀，減少發(fā)作頻率及發(fā)作時(shí)間。

6. 其他 雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動(dòng)引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除，常用尼莫地平、硝苯地平。另外，支氣管哮喘，食管賁門失弛緩癥，急性胃腸痙攣性腹痛，早產(chǎn)，痛經(jīng)等用鈣拮抗藥治療也有效。

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