藥理學(xué)/鈣、鈣通道與鈣拮抗藥的分類

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藥理學(xué)

鈣拮抗藥
- 鈣、鈣通道與鈣拮抗藥的分類
- 鈣拮抗藥的作用與臨床應(yīng)用
- 常用鈣拮抗藥
- 鈣拮抗藥制劑及用法

鈣拮抗藥（calcium antagonists）是一類阻滯Ca²⁺從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物，又稱鈣通道阻滯藥。第一個鈣拮抗藥維拉帕米對心有負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用，早期曾被認(rèn)為是β受體阻斷藥。1967年A.Fleckenstein發(fā)現(xiàn)維拉帕米在降低心肌收縮性時并不影響膜電位的變化和振幅，其作用與脫鈣的情況相同，認(rèn)為其機制是阻滯或減少Ca²⁺向細(xì)胞的內(nèi)流，并首次提出鈣拮抗藥名稱。

鈣拮抗藥是發(fā)展迅速的一類藥物，包含許多化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的化合物，已廣泛用于治療心律失常、高血壓及心絞痛等疾病。

第一節(jié) 鈣、鈣通道與鈣拮抗藥的分類

一、鈣離子的生理意義

鈣是體內(nèi)重要的陽離子之一，具有多項生理作用，早年知鈣是心搏動、血液凝固所必需，現(xiàn)知鈣還參與許多生理、生化反應(yīng)，包括神經(jīng)細(xì)胞興奮性，遞質(zhì)釋放，肌肉收縮，腺體分泌，細(xì)胞運動等（表21-1）。

表21-1 Ca²⁺調(diào)節(jié)的細(xì)胞過程與鈣拮抗藥的效應(yīng)

組織細(xì)胞	細(xì)胞過程	鈣拮抗藥的效應(yīng)
竇房結(jié)、房室結(jié)	除極	抑竇房結(jié)起搏、抑房室結(jié)傳導(dǎo)
心臟工作肌	除極、收縮	抑制動作電位2相、降低收縮性
動脈（冠狀、肺、外周）	收縮	降低外周阻力、解冠脈痙縮、降肺動脈阻力
靜脈	收縮	減少靜脈回流
支氣管、胃腸道、泌尿道及子宮平滑肌	收縮	緩解哮喘、食管痙縮、膽絞痛、痛經(jīng)、解輸尿管、膀胱疼痛
胰腺、腦垂體、腎上腺髓質(zhì)	分泌	減少胰島素、垂體激素、兒茶酚胺的分泌
唾液腺、淚腺、胃粘膜	分泌	減少唾液、淚、胃泌素的分泌
肥大細(xì)胞	組胺釋放	抑制脫顆粒
多形核白細(xì)胞	運動、釋溶酶體酶	抑制中性白細(xì)胞的激活
血小板	聚集、收縮、胞排	抑制血小板的激活
神經(jīng)細(xì)胞	遞質(zhì)釋放	減少遞質(zhì)釋放

二、鈣通道的類型與分子結(jié)構(gòu)

鈣通道是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca²⁺及Ba²⁺能通透進入細(xì)胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當(dāng)膜電位接近—40mV時，鈣通道開放率明顯增加，單個鈣通道每秒鐘可通過3×10⁶個Ca²⁺。

1．根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類，即電壓門控性（voltage-gated）和配體門控性（ligand-gated）鈣通道。鈣拮抗藥對前者的阻滯作用比對后者為強。電壓門控性鈣通道中，根據(jù)電導(dǎo)值、動力學(xué)特性等的不同，又分為幾種亞型，現(xiàn)知有L、T、N、P型。L型（long-lasting）開放時間久，約10～20ms，表現(xiàn)為持續(xù)長時鈣內(nèi)流，電導(dǎo)值25pS，激活電位-10mV，失活電位-60～-10mV ,衰變時間>500ms。T型（transient）的開放時間短暫，引起瞬間短小Ca²⁺電流，電導(dǎo)值9pS,激活電位-70mV，失活電位-100～-60mV，衰變時間20～50ms。N型（neither L nor T）見于神經(jīng)元中，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，電導(dǎo)值13pS，激活電位-10mV，失活電位-100～-40mV，衰變時間50～80 ms。P型最初在哺乳動物小腦浦肯野細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，故名，電導(dǎo)值隨條件不同變動在9～19pS之間，激活電位-50mV，失活極慢，t_1/2約1s。隨著研究深入，可能會有新的亞型被發(fā)現(xiàn)。

2．對鈣通道的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個亞單位所組成，即α₁（175kD）,α₂(143kD),β(54kD)，γ(30kD),δ(27kD)。其中，α₁與β亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，α₂.γ.δ亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖21-1。

圖21-1 鈣通道各亞單位位置示意圖

P磷酸化部位 Ψ糖基化部位

α₁亞單位是主要功能單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的作用。幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體（結(jié)合位點）也在α₁上。α₁亞單位有4個重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個跨膜α-螺旋片段，分別稱S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6個帶正電荷精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓傳感器。S5與S6之間較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ca²⁺通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合部位。硝苯地平等二氫吡啶類藥的結(jié)合位點主要在Ⅲ域S6及其細(xì)胞外側(cè)，另也結(jié)合于Ⅳ域S6及其胞外側(cè)，所以認(rèn)為二氫吡啶類作用于細(xì)胞膜外側(cè)，維拉帕米的結(jié)合位點在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上，所以認(rèn)為它作用于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。這些鈣拮抗藥與鈣通道結(jié)合后，引起通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，終而阻滯Ca²⁺向細(xì)胞的內(nèi)流。