腎上腺皮質(zhì)激素療法
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腎上腺皮質(zhì)激素療法(adrenal cortical hormone therapy)，腎上腺皮質(zhì)激素由正常人體的腎上腺皮質(zhì)分泌，按其生理活性可分為糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和性激素三大類。目前廣泛應(yīng)用于臨床治療的為糖皮質(zhì)激素的各種天然和人工合成制劑。同時(shí)對(duì)蛋白質(zhì)、脂肪、水、鉀、鈉、鈣和磷等的代謝，器官功能和多種組織，均具有廣泛的影響。自1949年可的松（即皮質(zhì)素）用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎顯示了良好療效以來(lái)，各種天然的和人工合成的糖皮質(zhì)激素已廣泛應(yīng)用于臨床。隨著應(yīng)用范圍的日益擴(kuò)大，對(duì)適應(yīng)癥掌握的不嚴(yán)，已出現(xiàn)了一些濫用現(xiàn)象，例如用于原因不明的發(fā)熱或感染等，導(dǎo)致了許多不應(yīng)有的嚴(yán)重并發(fā)癥，造成了不良后果。為了合理應(yīng)用，應(yīng)對(duì)此類藥物有一個(gè)全面的正確了解。
目錄 |
糖皮質(zhì)激素的常用制劑及其體內(nèi)過(guò)程
天然的糖皮質(zhì)激素主要為皮質(zhì)醇（氫皮質(zhì)素或氫化可的松）和皮質(zhì)素（可的松）。皮質(zhì)素是皮質(zhì)醇在C-11位上脫氫的代謝物。這兩種糖皮質(zhì)激素的主要作用為影響糖代謝，但也具有輕度潴鈉、排鉀的鹽皮質(zhì)激素樣作用，為了提高其抗炎癥作用和減少其潴鈉、排鉀的作用，人們通過(guò)改變皮質(zhì)醇和皮質(zhì)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，制成了各種強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素制劑，主要包括潑尼松（去氫皮質(zhì)素、強(qiáng)的松）、氫化潑尼松（強(qiáng)的松龍、去氫皮質(zhì)醇）、6α－甲基潑尼松龍(甲基強(qiáng)的松龍)、9α－氟皮質(zhì)醇（氟氫可的松）、地塞米松（氟美松）和倍他米松等。
根據(jù)各種制劑用相等效力劑量對(duì)下丘腦－垂體－腎上腺軸抑制作用持續(xù)的時(shí)間，可將目前臨床上常用的糖皮質(zhì)激素分為短效、中效和長(zhǎng)效 3類。短效類抑制ACTH釋放的時(shí)間為24～36小時(shí)，制劑有：皮質(zhì)醇（氫化考的松、氫皮質(zhì)素）、皮質(zhì)素（可的松）。中效類抑制ACTH釋放的時(shí)間為48小時(shí)，制劑有：潑尼松（強(qiáng)的松、去氫皮質(zhì)素）、氫化潑尼松（強(qiáng)的松龍、去氫皮質(zhì)醇）、甲基潑尼松龍（甲基強(qiáng)的松龍）和氟羥松龍（氟羥氫潑尼松）。長(zhǎng)效類抑制ACTH釋放的時(shí)間為大于48小時(shí)，制劑有：地塞米松、倍他米松。
皮質(zhì)素和皮質(zhì)醇口服后吸收迅速而完全，血濃度在1～2小時(shí)內(nèi)達(dá)高峰，1次服藥其作用可維持 12小時(shí)左右。皮質(zhì)醇、潑尼松龍或地塞米松的磷酸酯或半琥珀酸酯的水溶性增加，肌肉或皮下注射后迅速吸收，注射后1小時(shí)血濃度達(dá)高峰；但醋酸皮質(zhì)素和醋酸皮質(zhì)醇的溶解度很差，一般用其混懸液，肌肉注射吸收較慢，1次注射可維持24小時(shí)。合成的皮質(zhì)激素潑尼松、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等都可以口服吸收。皮質(zhì)激素局部用藥也可以吸收，長(zhǎng)期大面積皮膚給藥可吸收足量皮質(zhì)激素，產(chǎn)生全身作用并抑制腎上腺皮質(zhì)功能。糖皮質(zhì)激素吸收后，在血循環(huán)中90％是以與血漿蛋白相結(jié)合的形式而貯存，少量呈游離形式發(fā)揮生理作用。皮質(zhì)素和皮質(zhì)醇在體內(nèi)互變，皮質(zhì)素本身不能抑制垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌，所以不是真正的激素，它在人體內(nèi)必須轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇后才能發(fā)揮激素的作用。非天然糖皮質(zhì)激素潑尼松和潑尼松龍?jiān)隗w內(nèi)也存在同樣的互變關(guān)系，因而皮質(zhì)素和潑尼松的藥效略低于皮質(zhì)醇和潑尼松龍。同時(shí)，肝功能有嚴(yán)重?fù)p害者，上述兩種轉(zhuǎn)變減少，因而對(duì)此種病人以選用皮質(zhì)醇或潑尼松龍為宜。常用的糖皮質(zhì)激素制劑在血中的半衰期各不相同（見(jiàn)表）。
半衰期與作用效力和作用時(shí)間無(wú)密切關(guān)系，糖皮質(zhì)激素在血循環(huán)中消失后，它在細(xì)胞水平的代謝作用仍繼續(xù)進(jìn)行。但作用時(shí)間與劑量有密切關(guān)系，劑量越大，作用時(shí)間越長(zhǎng)。作用效力大和作用時(shí)間長(zhǎng)的制劑，副作用也多。
糖皮質(zhì)激素的主要藥理作用
抑制下丘腦－垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，升高血糖和血鈉，降低血鉀和血鈣，促進(jìn)尿鈣和磷的排泄及蛋白質(zhì)和脂肪的分解，可引起骨質(zhì)疏松和“向心性肥胖”。對(duì)器官功能和組織的影響主要是維持正常的血壓和心血管功能，使胃酸和胃蛋白酶的分泌增多，誘發(fā)潰瘍病，降低顱內(nèi)壓，退熱，使白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞和血小板數(shù)增多，而嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少等。臨床上，主要利用它的抗炎癥、抗毒、抗過(guò)敏（免疫抑制）等作用，以協(xié)助治療各種炎癥和過(guò)敏變態(tài)反應(yīng)性等疾病。糖皮質(zhì)激素對(duì)由細(xì)菌性、化學(xué)性、機(jī)械性和過(guò)敏性等病因引起的炎癥反應(yīng)均有抑制作用，可使炎癥所致的紅、腫、熱、痛等癥狀減輕或消失，保護(hù)機(jī)體免受內(nèi)毒素的損害，使體溫降低，全身中毒癥狀改善。抗炎癥的作用機(jī)理復(fù)雜，有多種說(shuō)法，至今尚未完全明了。在病理情況下，體內(nèi)多種組織細(xì)胞內(nèi)溶酶體的破裂，釋放出其中所含的各種水解酶，可導(dǎo)致細(xì)胞和周圍組織的損害，而各種糖皮質(zhì)激素制劑均有穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體膜和防止溶酶體酶釋放的作用，這一作用可能是在應(yīng)用大劑量治療休克或結(jié)締組織病等時(shí)的作用基礎(chǔ)。對(duì)于慢性炎癥或急性炎癥后期，糖皮質(zhì)激素能抑制纖維母細(xì)胞的增生和肉芽組織的形成，而減輕炎癥引起的瘢痕和粘連。應(yīng)注意的是，這種抗炎癥作用對(duì)人體也有不利的一面，因?yàn)榇髣┝康奶瞧べ|(zhì)激素抑制炎癥和免疫反應(yīng)的作用可削弱機(jī)體的防御功能，使?jié)摲母腥净顒?dòng)擴(kuò)散，且癥狀不典型，容易造成漏診而延誤治療。免疫反應(yīng)是機(jī)體對(duì)感染和其他異物的防御反應(yīng)，但對(duì)機(jī)體也能引起不良后果，出現(xiàn)組織損傷或生理功能紊亂。目前已知有許多疾病系因在自體內(nèi)形成了針對(duì)自身組織的細(xì)胞免疫或自身抗體引起組織細(xì)胞損傷而致的自身免疫性疾病，糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫過(guò)程的多個(gè)環(huán)節(jié)都有明顯的抑制作用，主要包括抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原的功能，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞減少，抑制抗體的生成和反應(yīng)，以及影響參與多種抗原、抗體反應(yīng)的補(bǔ)體成份等，這種免疫抑制作用成為它治療多種自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、器官移植排異反應(yīng)等的藥理學(xué)基礎(chǔ)。
適應(yīng)癥
主要用于下述疾病：①內(nèi)分泌代謝病。用于急性和慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退、垂體前葉及腎上腺皮質(zhì)功能衰竭危象、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、甲狀腺功能亢進(jìn)危象、浸潤(rùn)性突眼、高血鈣、低血糖癥以及腎上腺手術(shù)前后等。②自身免疫性疾病。有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、不能控制的并發(fā)全身性血管炎的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病型慢性腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性溶血性貧血和特發(fā)性血小板減少性紫癜等。③過(guò)敏變態(tài)反應(yīng)性疾病。有支氣管哮喘持續(xù)狀態(tài)、過(guò)敏性休克、血清病及嚴(yán)重的輸血反應(yīng)等。④感染性疾病。有嚴(yán)重的感染中毒性休克，有持續(xù)高熱、全身中毒癥狀嚴(yán)重的敗血癥、細(xì)菌性痢疾、流行性腦脊髓膜炎等。應(yīng)注意的是，糖皮質(zhì)激素不能殺滅或抑制病原體，因此，在治療感染性疾病時(shí)，只能作為一種輔助療法，需與足量的有效抗生素并用，同時(shí)不可忽視綜合治療。⑤急性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等。治療這些疾病時(shí)，糖皮質(zhì)激素與其他抗腫瘤藥物并用。
禁忌癥
有以下情況者禁用：皮質(zhì)醇增多癥、活動(dòng)性潰瘍病、新近做過(guò)胃腸吻合術(shù)、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、嚴(yán)重高血壓、精神病、妊娠初期、產(chǎn)褥期、青光眼、藥物不能控制的細(xì)菌和真菌感染及診斷未明的疾病等。
用藥方法
因治療的目的和疾病不同而異。對(duì)需要長(zhǎng)期用藥的慢性疾病，為了減輕副作用，有不同的給藥方法。臨床上常用的有以下方法：①長(zhǎng)期替代治療法。適用于垂體性和腎上腺性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，僅用生理性的小劑量即可滿足需要，制劑應(yīng)選用最合生理的皮質(zhì)醇或皮質(zhì)素。②應(yīng)激替代治療給藥法。主要用于急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭和慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退危象，因此種病人的病情危急，故應(yīng)立即靜脈注射給藥并繼以靜脈滴注大劑量給藥。③腎上腺及垂體手術(shù)病人的給藥法。一般在術(shù)前 1天即開(kāi)始肌肉注射醋酸皮質(zhì)素（醋酸可的松），術(shù)中靜脈滴注大劑量的氫化可的松，術(shù)后逐漸減量，能進(jìn)食后改為口服用藥，術(shù)后用藥的持續(xù)時(shí)間視病因和手術(shù)的類型而定。④抑制性替代療法。適用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥病人。治療目的，一方面是補(bǔ)充皮質(zhì)醇的不足，另一方面是抑制垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌，減輕腎上腺皮質(zhì)的增生，以使雄激素的分泌減少，對(duì)女性男性化或男性性早熟的癥狀得到改善。⑤短期大劑量給藥法。適用于感染中毒性休克、過(guò)敏性休克、甲狀腺功能亢進(jìn)危象和急性血管性水腫、氣道阻塞等，一般應(yīng)立即靜脈注射或滴注給藥。⑥每日分次給藥法。為最常用的方法，適用于疾病的活動(dòng)期或惡化期，為治療炎癥、過(guò)敏或自身免疫病等，應(yīng)選抗炎作用大、而潴鈉排鉀副作用少的潑尼松、潑尼松龍或地塞米松等制劑，取得療效后需有一段維持期，以后逐漸減量。長(zhǎng)期大量應(yīng)用者，不應(yīng)驟然停藥，否則可導(dǎo)致急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭危象。⑦隔日一次及每日一次給藥法。適用于需要長(zhǎng)期用藥的慢性疾病和在疾病控制后作為維持治療給藥的病人。一般應(yīng)選短效制劑，本法的優(yōu)點(diǎn)在于可減少或減輕醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥的發(fā)生，不引起下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制。局部用藥適用于眼部炎癥及多種皮膚病等。
副作用和并發(fā)癥
糖皮質(zhì)激素療法常見(jiàn)和主要的副作用及并發(fā)癥有醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥、撤藥癥候群、誘發(fā)感染并掩埋感染癥狀、使結(jié)核病灶擴(kuò)散、發(fā)生精神癥狀或假性腦瘤癥狀、引起消化性潰瘍或使原有的潰瘍病復(fù)發(fā)、惡化，并可引起胰腺炎及消化道穿孔，誘發(fā)“類固醇性糖尿病”或使隱性糖尿病變?yōu)?a href="/w/%E6%98%BE%E6%80%A7" title="顯性">顯性，甚至可引起高滲性非酮癥昏迷；長(zhǎng)期大量用藥可造成兒童的生長(zhǎng)發(fā)育障礙及骨骼成熟延遲；有潴鈉、排鉀作用的制劑服用不當(dāng)時(shí)，可引起水腫和高血壓;發(fā)生肌肉萎縮無(wú)力、骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折和無(wú)菌性骨壞死;可使眼壓增高，易感病人發(fā)生青光眼、包膜下白內(nèi)障和霉菌性角膜炎等。醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥主要表現(xiàn)為向心性肥胖、滿月臉、多毛、痤瘡和高血壓等；撤藥癥候群主要見(jiàn)于在長(zhǎng)期大劑量治療過(guò)程中突然停藥或停藥一年內(nèi)有接受麻醉、手術(shù)等應(yīng)激情況者，輕癥表現(xiàn)為疲乏、無(wú)力、情緒低沉、思睡、食欲減退、惡心、嘔吐、肌肉關(guān)節(jié)痛及發(fā)熱等，重癥則發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭危象而危及生命。
注意事項(xiàng)
嚴(yán)格掌握用藥指征和禁忌癥；合理選擇用藥方法，盡量采用小劑量、短療程或長(zhǎng)療程中的隔日服藥法。服用大劑量有潴鈉、排鉀作用的制劑時(shí)，應(yīng)限制食鹽的攝入量，補(bǔ)充適量的氯化鉀；老年病人用藥時(shí)，應(yīng)注意骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，必要時(shí)可給予苯丙酸諾龍等同化類固醇、鈣制劑和維生素D等；對(duì)有感染的病人，必須并用足夠的有效抗生素，繼發(fā)霉菌感染時(shí)，應(yīng)及時(shí)加用抗霉菌藥物；長(zhǎng)期大量用藥治療者，停藥時(shí)應(yīng)緩慢減量，不宜驟停，以免發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭危象；餐后服藥并用制酸藥物；糖皮質(zhì)激素誘發(fā)感染和潰瘍病及潰瘍病穿孔時(shí)，癥狀表現(xiàn)不典型的容易漏診，延誤治療，注意及時(shí)識(shí)別，妥善處理；肝功能不良病人用藥時(shí)較易發(fā)生副作用，注意選擇合適制劑，劑量亦不宜過(guò)大；苯巴比妥和苯妥英鈉可降低氫化可的松的效力，氫化可的松可降低雙香豆素乙酯的抗凝作用，并在用水楊酸類藥物時(shí)易引起中毒，故在合并用藥時(shí)均應(yīng)注意選擇。用藥期間定期檢查，嚴(yán)密監(jiān)視副作用和并發(fā)癥的發(fā)生。
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