異位內(nèi)分泌綜合征
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異位內(nèi)分泌綜合征(ectopic hormone syndrome)，正常情況下不產(chǎn)生激素的組織，在增生或轉(zhuǎn)化為腫瘤時，分泌某些肽類或胺類激素或激素樣化學(xué)物質(zhì)，在臨床上引起相應(yīng)的激素過多的綜合征。有時由于腫瘤產(chǎn)生的異源激素的生物活性低（如激素前肽），不夠引起臨床癥狀。目前已發(fā)現(xiàn)的非內(nèi)分泌腫瘤分泌的異源激素及內(nèi)分泌腫瘤分泌的異種激素共有27類、65種，它們所引起的類似相應(yīng)激素過多的綜合征，可以出現(xiàn)在原發(fā)腫瘤癥狀之前或早期或晚期，使診斷困難，容易漏診，但是若能提高警惕，及時測定血或尿中某種激素或其代謝產(chǎn)物水平，測定腫瘤產(chǎn)生的某些酶或稱為腫瘤標(biāo)志的某些蛋白質(zhì)（如甲胎蛋白），則均可作為診斷腫瘤的線索或腫瘤活動的指標(biāo)。其預(yù)后取決于原發(fā)腫瘤，原發(fā)瘤為良性者預(yù)后好，原發(fā)瘤為惡性者預(yù)后不良。異位內(nèi)分泌綜合征的發(fā)病率尚無精確統(tǒng)計，估計不超過腫瘤病人的10％。
目錄 |
發(fā)病機(jī)理
腫瘤組織產(chǎn)生異源激素或異種激素的確切機(jī)制尚不清楚，目前提出的學(xué)說主要有以下幾種。
基因?qū)W說
也叫脫抑制學(xué)說，是最早提出的較有說服力的學(xué)說，以為正常細(xì)胞的脫氧核糖核酸(DNA)是受調(diào)節(jié)基因抑制的，通過轉(zhuǎn)錄形成的信使核糖核酸(mRNA)只能產(chǎn)生正常的多肽激素，但當(dāng)腫瘤細(xì)胞中合成某種肽類激素的蛋白質(zhì)基因組的密碼發(fā)生脫抑制時，則可產(chǎn)生另一種蛋白質(zhì)或肽類激素。這一理論可以解釋目前所發(fā)現(xiàn)的異位激素幾乎都是多肽或糖蛋白類激素而設(shè)有類固醇激素和甲狀腺素，但不能解釋為什么某種腫瘤只產(chǎn)生某種異位激素。
內(nèi)分泌細(xì)胞學(xué)說
認(rèn)為分泌異位激素的腫瘤細(xì)胞來源于胚胎期與正常內(nèi)分泌激素前體有關(guān)的細(xì)胞，它們本身具有分泌其他激素的能力，但在正常情況下無分泌激素的功能，一旦發(fā)生腫瘤時這種細(xì)胞退化為分化不良或胚胎期細(xì)胞，才重新具有分泌激素的能力。這些細(xì)胞有共同的組織細(xì)胞化學(xué)特性和超顯微結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，統(tǒng)稱為APUD細(xì)胞系統(tǒng)，它們來源于胚胎外胚層神經(jīng)脊，分布于內(nèi)胚層組織臟器如肺、胸腺、甲狀腺、胃及小腸、胰、腎上腺中，這些臟器發(fā)生腫瘤時可以產(chǎn)生異位激素。
異常蛋白質(zhì)合成學(xué)說
腫瘤細(xì)胞可合成有類似激素作用的某些異常蛋白質(zhì)或肽類，如引起低血糖癥的生長介素和引起紅細(xì)胞增生的物質(zhì)等。
癌基因－生長因子學(xué)說
目前已證實(shí)正常細(xì)胞也含有癌基因或原癌基因，某些癌基因的功能與內(nèi)分泌功能密切相關(guān)，它們的產(chǎn)物類似生長因子、生長因子受體或其功能亞單位。癌基因激活異位激素的關(guān)系尚不清楚，可能只簡單地提供對原始細(xì)胞增殖的刺激，然后出現(xiàn)分化異常，或細(xì)胞癌基因?yàn)?a href="/w/%E6%9F%93%E8%89%B2%E4%BD%93" title="染色體">染色體易位活化或其他機(jī)制激活內(nèi)分泌基因的表達(dá)，這一學(xué)說可以解釋非一般腫瘤(即非APUD細(xì)胞瘤)產(chǎn)生的異位激素，以及不同腫瘤可產(chǎn)生同一種異位激素的現(xiàn)象。
診斷與分類
診斷的關(guān)鍵是弄清楚異位激素和非內(nèi)分泌腫瘤的關(guān)系。診斷要求符合：①非內(nèi)分泌腫瘤合并內(nèi)分泌綜合征；②腫瘤合并有血或尿中某種激素水平異常增高；③測定的血或尿中的激素水平對生理反饋抑制無效；④腫瘤切除或放射治療與化學(xué)治療后激素水平下降；⑤證實(shí)腫瘤組織中有激素存在；⑥腫瘤組織體外培養(yǎng)可以繼續(xù)合成激素；⑦腫瘤組織的瘤細(xì)胞內(nèi)有該激素特異性的mRNA，瘤組織的正常細(xì)胞內(nèi)則無該激素的mRNA；⑧排除其他可能的原因。
臨床現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有許多種異位內(nèi)分泌綜合征，其臨床內(nèi)分泌表現(xiàn)及分泌的異位激素和原發(fā)腫瘤部位的分類見表。
臨床較常見的異位內(nèi)分泌綜合征
主要有以下幾種。
異位促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)綜合征
異位內(nèi)分泌綜合征中最常見者。在引起異位ACTH綜合征的非內(nèi)分泌腫瘤中，支氣管肺癌主要是肺燕麥細(xì)胞癌占60％，其次胸腺腫瘤占15％，胰腺內(nèi)分泌腫瘤占10％，其他如食管、胃、結(jié)腸、膽囊、腎、前列腺、乳腺、卵巢、肝和甲狀腺的惡性腫瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤等均可引起。這種非內(nèi)分泌瘤分泌的主要為大分子ACTH(約占35～70％)，生物活性比正常的小分子ACTH低，但兩者的生物作用是一樣的，都能刺激腎上腺皮質(zhì)增生和分泌皮質(zhì)醇。因此除原發(fā)腫瘤的癥狀外，尚有庫興氏綜合征的臨床表現(xiàn)，甚致其出現(xiàn)時間可早于原發(fā)腫瘤，突出的表現(xiàn)為皮膚色素沉著明顯、血壓高、浮腫、多毛和痤瘡，但典型庫興氏綜合征的多血質(zhì)、向心性肥胖和皮膚紫紋則少見。實(shí)驗(yàn)室檢查有明顯的低血鉀性堿中毒，血ACTH和皮質(zhì)醇增高，尿17-羥類固醇和17-酮類固醇排量增加，大劑量地塞米松試驗(yàn)不能抑制皮質(zhì)醇的分泌，本征預(yù)后不好，治療主要是手術(shù)切除其原發(fā)腫瘤。
異位低血糖綜合征
不是由于胰島素分泌異常引起的低血糖綜合征，也是臨床常見的異位內(nèi)分泌綜合征之一，許多腫瘤都能引起低血糖特別是來自中胚層的胸、腹腔巨大腫瘤，如間皮細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、平滑肌瘤，也有惡性腫瘤，如纖維肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、平滑肌肉瘤以及肝癌、腎癌、腎上腺皮質(zhì)癌和卵巢癌等。這些腫瘤細(xì)胞合成生長介素，具有同胰島素相似的降血糖作用，此外巨大腫瘤組織也消耗大量血糖，而產(chǎn)生低血糖癥狀。其臨床表現(xiàn)與胰島素瘤引起的低血糖發(fā)作相似，但此種病人空腹或低血糖發(fā)作時血胰島素與 C肽水平不高。切除腫瘤后低血糖發(fā)作即消失。
異位抗利尿激素(ADH)綜合征
也叫抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)。能引起異位ADH分泌的腫瘤，最多見的為肺癌(約占40％)，其他有胸腺、胰、十二指腸、食管和乳腺的惡性腫瘤。異位 ADH具有同精氨酸加壓素相同的生物作用，刺激腎小管回吸收水分，因此病人主要表現(xiàn)為水中毒和稀釋性低鈉血癥、低滲透壓的癥狀，倦怠無力、頭痛、厭食、惡心嘔吐，嚴(yán)重者當(dāng)血鈉低于120mmol/L(120mEq/L) 時可出現(xiàn)精神癥狀，如嗜睡、精神恍惚乃至驚厥昏迷。實(shí)驗(yàn)室檢查血鈉水平低、血漿滲透壓低、尿鈉排泄增多、尿比重高，血漿ADH水平升高。但診斷要注意與某些顱內(nèi)疾病如腦瘤、腦外傷、腦血管病以及某些藥物如嗎啡、哌替啶（杜冷丁）、巴比妥類安眠藥等刺激ADH分泌所引起的SIADH癥相鑒別。除治療原發(fā)腫瘤外，有水中毒癥狀者應(yīng)嚴(yán)格控制水入量，適當(dāng)補(bǔ)以高滲鹽水和加強(qiáng)利尿以迅速提高滲透壓，防止發(fā)生腦水腫。
異位甲狀旁腺激素(PTH)綜合征
主要表現(xiàn)為高鈣血癥引起的癥狀，如食欲減退、惡心、口渴多飲、多尿，嚴(yán)重者可有頑固性嘔吐、脫水、思睡和神志障礙。已發(fā)現(xiàn)能引起高血鈣的有肺、腎、膀胱、肝、結(jié)腸、睪丸和卵巢等惡性腫瘤，主要分泌PTH樣多肽而引起異位高鈣血癥。診斷異位PTH引起的高鈣血癥的條件是:①惡性腫瘤病人同時出現(xiàn)血鈣高、血磷低;②甲狀旁腺功能正常;③無骨轉(zhuǎn)移瘤和其他可引起血鈣高的原因；④切除腫瘤后血鈣可下降。異位 PTH綜合征和原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥不同，因其進(jìn)展快、病程短，所以異位PTH綜合征多無泌尿系統(tǒng)結(jié)石和明顯的骨骼改變，因此對有任何下列表現(xiàn)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)病人均提示有異位 PTH綜合征之可能：血堿性磷酸酶增高而沒有骨皮質(zhì)骨膜下吸收的X射線改變;血氯水平低和血重碳酸鹽高；高血鈣對腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)陽性；有體重減輕和貧血。
此外，已報道能影響鈣磷代謝的異位激素尚有前列腺素E2(PGE2)，在纖維肉瘤、肺癌和甲狀腺髓樣癌病人中可分泌PGE2，引起血鈣高但血磷正常。另外支氣管類癌、肺癌和乳腺癌病人可分泌異常降鈣素，良性骨瘤和血管瘤病人有維生素 D抵抗（腫瘤性軟骨病）均影響鈣磷代謝。
治療
手術(shù)切除原發(fā)腫瘤。原發(fā)瘤為良性者切除后即可恢復(fù)，原發(fā)瘤為惡性者預(yù)后多不良。
參考書目
P.Felig，et al.，Endocrinology and Metabolism，2nd ed.，McGraw-Hill Book Co.，New York，1987.
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