小兒霍奇金病
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霍奇金病(Hodgkin's disease of children)是淋巴網(wǎng)狀組織的惡性腫瘤，常發(fā)生于一組淋巴結(jié)而擴散至其他淋巴結(jié)和(或)結(jié)外器官或組織。
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小兒霍奇金病的病因
HD的病因及發(fā)病機制不明。許多研究提示病毒感染及免疫異常可能是發(fā)病因素。
1.感染因素 很多動物如雞、大鼠、小鼠、貓和牛的淋巴瘤可由病毒引起，通常是RNA病毒。目前，從流行病學、病毒學和免疫學方面均證明伯基特(Burkitt)淋巴瘤的發(fā)生與Epstein-Barr(EB)病毒有密切關(guān)系。大多數(shù)伯基特淋巴瘤患兒血清中EB病毒抗體滴度明顯增高。HD與傳染性單核細胞增多癥的既往史及EB病毒的接觸有關(guān)，由于EB病毒導致的傳染性單核細胞增多癥患者發(fā)生HD的危險性是一般人群的3～4倍。
2.免疫因素 一些先天性免疫缺陷病，如無丙種球蛋白血癥，較易發(fā)生淋巴瘤;腎移植接受免疫治療者，其發(fā)生腫瘤的危險性比正常人高200倍，其中1/3是淋巴瘤。又如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性溶血等自身免疫性疾病，易并發(fā)淋巴瘤。HD患者常有淋巴細胞轉(zhuǎn)化率和玫瑰花結(jié)形成率降低、皮膚遲發(fā)超敏反應(yīng)陰性等細胞免疫缺陷表現(xiàn)。在疾病進展期IgG、IgA及IgM均下降，以IgM下降明顯，特別是淋巴細胞減少型尤著，說明體液免疫亦有缺陷。
3.遺傳和環(huán)境因素 文獻報道，HD和其他惡性淋巴瘤可發(fā)生在一個家族的多個成員中。估計一個HD患者的近親發(fā)生此病的危險性比一般人群高3～5倍。在單卵雙胞胎中HD的發(fā)病危險性比一般人群高100倍，而在雜合的雙胞胎中則沒有升高的危險性。有報道組織相容性抗原(HLA-A)與HD有明顯關(guān)系，即HLA-A11和W5、HLA-B7和W15者易患HD。部分有染色體異常的疾病，如先天愚型、先天性睪丸發(fā)育不全者，淋巴瘤的發(fā)生率較高。一些資料顯示，HD的發(fā)生可能和環(huán)境有關(guān);也有報道其發(fā)生與服用苯妥英鈉(大侖丁)及接觸家畜特別是兔有關(guān)。
(二)發(fā)病機制
病變組織中常有正常淋巴細胞、漿細胞、嗜酸粒細胞、組織細胞反應(yīng)性浸潤，伴有細胞形態(tài)異常的R-S細胞。R-S細胞大而畸形，直徑≥15～45μm，有豐富的胞漿，多核或多葉核，核膜染色深，有細致的染色質(zhì)網(wǎng)，在核仁周圍形成淡染的圈影、核仁大而明顯。未見到R-S細胞時很難診斷本病，但在其他一些疾病中如傳染性單核細胞增多癥、非霍奇金淋巴瘤及其他非淋巴系惡性腫瘤中也可見到類似細胞。
根據(jù)RYE分類系統(tǒng)，將HD分為4個組織學亞型：
1.淋巴細胞優(yōu)勢型(lymphocyte predominant，LP) 占10%～15%，男孩及小年齡患兒多見，臨床病變常較局限。
2.混合細胞型(mixed cellularity，MC) 10歲以下兒童多見，R-S細胞較易見，上述各種類型的反應(yīng)性細胞浸潤，可見有灶性壞死和纖維化。臨床上病變范圍常較廣泛，伴有淋巴結(jié)外病變。
3.淋巴細胞削減型(lymphocyte depleted，LD) 在兒童中較少見，HIV感染病人中多見，病變中有大量畸形的惡性網(wǎng)狀組織細胞和R-S細胞，淋巴細胞少見，有廣泛的壞死和纖維灶。
4.結(jié)節(jié)硬化型(nodular sclerosing，NS) 在兒童中最常見，易見R-S細胞，淋巴結(jié)有包膜，膠原性束帶從包膜延伸將淋巴結(jié)隔成多個小結(jié)，臨床上以下頸部、鎖骨上、縱隔發(fā)病為多見。
小兒霍奇金病的癥狀
1.發(fā)病年齡和性別 學齡及學齡前兒童發(fā)病較多，多數(shù)報道最小年齡為2、3歲，多為2歲以上兒童，偶有嬰兒病例報道。男性明顯多于女性，男女比例達3∶1以上。
2.發(fā)病方式及原發(fā)損害部位 本病多起自淋巴結(jié)，特征為無痛性淋巴結(jié)腫大，但觸摸起來有“橡皮樣感”。腫大的淋巴結(jié)經(jīng)常存在數(shù)周或數(shù)月，增大或縮小均與是否給予抗生素治療無關(guān)。多數(shù)兒童以無癥狀的頸部淋巴結(jié)腫大起病，占60%～90%，并沿相鄰的淋巴通路擴散，病程進展較緩慢;有時病灶可自橫膈以上跳躍到橫膈以下，而首先累及脾臟及脾門淋巴結(jié);少數(shù)以頑固性咳嗽開始，經(jīng)X線檢查發(fā)現(xiàn)縱隔腫塊。也有因弛張高熱或多組淺淋巴結(jié)輕度腫大，經(jīng)活體組織檢查而確定診斷。偶有原發(fā)損害在深部淋巴組織，有時雖發(fā)熱、貧血等全身癥狀已很明顯，但仍難于確定診斷。
3.全身癥狀 非特異性癥狀包括發(fā)熱、乏力、厭食、輕度消瘦、瘙癢。原因不明38℃以上發(fā)熱或周期性發(fā)熱、6個月內(nèi)體重減輕10%以上、大量盜汗時應(yīng)想到本病。
4.淋巴結(jié)腫大 無痛性鎖骨上、頸部或其他部位淋巴結(jié)腫大為最常見，淋巴結(jié)質(zhì)硬有橡皮樣感覺。約2/3的病人就診時有不同程度的縱隔浸潤，引起咳嗽等氣管、支氣管受壓癥狀。腫瘤原發(fā)于鎖骨上、頸部較多見，腋下、腹股溝、腹腔淋巴結(jié)為原發(fā)者相對少見。腫塊增大時可產(chǎn)生相關(guān)部位的壓迫癥狀。
5.可合并免疫功能紊亂 如合并免疫性溶血性貧血，有貧血、黃疸、網(wǎng)織紅細胞升高、Coombs試驗陽性。合并免疫性血小板減少癥時，有血小板減少、出血傾向、血小板相關(guān)抗體增高、骨髓巨核細胞成熟障礙。
6.臨床分期 準確的臨床分期是制定正確的治療方案和估計預(yù)后的前提。分期可分為臨床分期，指臨床檢查所發(fā)現(xiàn)的侵犯范圍;病理分期(PS)，系包括剖腹探查、外科取樣及骨髓活檢后所發(fā)現(xiàn)的侵犯范圍。
(1)國際分期：目前國內(nèi)外均采用1971年的Ann Arbor會議修改的分期方案，1989年在英國Cotswalds舉行的會議對此方案作了補充及修改。它包括了原來Ann Arbor分期所沒有的特征，如表現(xiàn)形式、年齡、性別、縱隔腫塊的評價、血清LDH、白蛋白、總淋巴細胞計數(shù)及侵犯淋巴結(jié)的數(shù)目。除年齡外，該國際分期修正方案也適用于兒童。根據(jù)病變侵犯的解剖部位，界定疾病分布的廣泛程度進行分期的目的是為臨床治療提供依據(jù)。
(2)臨床分期(CS)：各期還根據(jù)有無全身癥狀分為A和B兩組，無全身癥狀者為A組，有則為B組。
①全身癥狀包括：
A.體重減輕，就診前6個月內(nèi)無其他原因體重減輕10%以上。
B.發(fā)熱，原因不明的發(fā)熱，體溫經(jīng)常在38℃以上。
C.盜汗，夜間或入睡時出汗。
②檢查項目及分期程序：臨床分期所需進行的檢查項目及分期程序如下：
A.常規(guī)檢查項目：
a.病史：特別注意有無“B”組癥狀，活體組織標本的檢查與復(fù)審。
b.全身體檢：特別注意淋巴結(jié)腫大，包括滑車上淋巴結(jié)、咽淋巴環(huán)、肝脾腫大、骨壓痛。
c.實驗室檢查：血細胞計數(shù)、血沉、尿素氮、尿酸、電解質(zhì)、肝功能測定，骨髓液抽吸及活檢。
B.必要時檢查項目：胸部和腹部的CT掃描;剖腹探查，淋巴結(jié)與肝臟活檢，脾臟切除;骨骼放射攝影，放射性核素骨顯像;67Ga閃爍掃描圖。
陽離子放射斷層(positron emission tomography，PET)：對于HD的評估是一個重要工具，但與磁共振(MRI)一樣不做常規(guī)應(yīng)用。對于有明確部位的疾病，檢查陽性率為86%，而且還能發(fā)現(xiàn)以前不能檢查出來的而要通過活檢才能確診的疾病，對于治療后微小殘留病灶、結(jié)外侵犯病變和轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的監(jiān)測也有重要作用。
(3)病理分期(PS)：是指除了上述臨床檢查外,再加上以下項目檢查所發(fā)現(xiàn)的病變范圍。
①雙側(cè)髂后上棘骨髓穿刺活檢。
②剖腹探查，包括脾切除活檢，肝穿刺及楔形活檢，以及腹主動脈旁、腸系膜、肝門及脾門淋巴結(jié)取樣活檢，必要時亦可用腹腔鏡代替剖腹探查。
應(yīng)該注意，并非所有患者均需病理分期，僅在制定治療方案，需要了解有無腹腔內(nèi)隱匿病變及脾侵犯時，才需要做剖腹分期;如擬定治療方法不決定于腹腔病變詳情時，則不必做剖腹手術(shù)。此外，隨著PET技術(shù)的推廣應(yīng)用，剖腹探查的必要性將明顯減少。
完整的診斷必須包括疾病分期，以指導臨床治療與隨訪，根據(jù)體格檢查及相關(guān)實驗室檢查可做出分期診斷，較常用的HD分期系統(tǒng)為Ann Arbor分期。
小兒霍奇金病的診斷
小兒霍奇金病的檢查化驗
1.血液學檢查 血常規(guī)檢查常無特異性異常，偶可見到嗜酸粒細胞或單核細胞增多。血沉 可增快。
2.淋巴結(jié)活檢 病理組織形態(tài)檢查是確診的必需手段。
3.骨髓活檢 HD可發(fā)生灶性骨髓轉(zhuǎn)移，因此骨髓活檢比骨髓涂片容易發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，在治療前應(yīng)常規(guī)作骨髓活檢。
影像學檢查，可選擇性做胸部X線平片、腹部B超、胸部CT、腹部CT，以確定病變的范圍。由于67Ga對淋巴組織親和力高，可做67Ga掃描作為補充檢查確定腫瘤浸潤范圍。
小兒霍奇金病的鑒別診斷
無痛性進行性淋巴結(jié)腫大，特別是頸淋巴結(jié)腫大時，應(yīng)考慮本病，但需要活體組織檢查才能確定診斷。應(yīng)注意與下列疾病鑒別：
1.結(jié)核性淋巴結(jié)炎 腫大淋巴結(jié)活體組織檢查是可靠的鑒別方法。詳細病史、結(jié)核菌素試驗和發(fā)現(xiàn)其他部位(特別是肺)結(jié)核病灶可協(xié)助鑒別。
2.急性淋巴細胞性白血病 可有顯著局部淋巴結(jié)腫大，但同時常有多部位淋巴結(jié)不同程度腫大，且發(fā)熱、貧血、出血、肝脾腫大等全身癥狀明顯。外周血及骨髓出現(xiàn)較多的原始淋巴細胞可資鑒別。
3.傳染性單核細胞增多癥 除多組淋巴結(jié)腫大外，血中出現(xiàn)10%以上異型淋巴細胞，EBV特異血清學檢查常有陽性發(fā)現(xiàn)。
4.惡性組織細胞病 可有肝、脾、淋巴結(jié)腫大。但發(fā)熱、出血、貧血等全身癥狀較明顯，病情進展快且常有肝、腎等多臟器損害，外周血白細胞數(shù)常降低，骨髓涂片檢查發(fā)現(xiàn)異型組織細胞可資鑒別。個別不典型病例只有靠活體組織檢查，才能鑒別。
5.良性淋巴結(jié)腫大 如巨大淋巴結(jié)增生或伴巨大淋巴結(jié)腫大的良性竇性組織細胞增生癥等良性淋巴結(jié)腫大，應(yīng)注意以臨床特點和病理活體組織檢查作鑒別。
6.非霍奇金淋巴瘤 HD起病緩慢，病程較長，不會迅速危及患兒生命，多先起自淋巴結(jié)。而兒童期NHL均為高度惡性型，病程短，常可使患兒迅速致命，且除起自淋巴結(jié)外，常有骨髓、睪丸及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。HD由于淋巴組織慢性進行性增殖形成無痛性腫塊，以淋巴細胞和網(wǎng)狀細胞同時增生，且可見R-S細胞為其特征，病理和活體組織檢查可資鑒別。
7.免疫母細胞性淋巴結(jié)病 淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀與HD相似，淋巴結(jié)活體組織檢查可作鑒別。
小兒霍奇金病的并發(fā)癥
縱隔腫塊，氣管、支氣管受壓癥狀，貧血等。合并免疫性血小板減少癥時，有血小板減少和出血傾向。
小兒霍奇金病的預(yù)防和治療方法
1.避免接觸有害因素 避免接觸有害化學物質(zhì)、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質(zhì)時，應(yīng)加強各種防護措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細胞毒藥物等。
2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好預(yù)防接種。
3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強機體抵抗力。
小兒霍奇金病的西醫(yī)治療
(一)治療
1.放療 HD對放療敏感，20世紀70年代以前，無論年齡、分型 和分期的差別均采用放療。70年代以后才有專門以兒童為對象的治療方案。目前對生長期兒童主要采用聯(lián)合化療加腫瘤浸潤野低劑量放療，有試圖進一步減少或刪除放療的傾向。對已完全發(fā)育的青少年局限性病變采用腫瘤擴大野高劑量放療。常用的放療野有以下幾個：
(1)Waldeyer野：用于Waldeyer或耳前淋巴結(jié)病變。上頸部病變并以放療為單一治療手段時應(yīng)同時做Waldeyer野預(yù)防性放療。
(2)橫膈上斗篷樣野：包括頜下、頦下、頸部、鎖骨上下、腋下、縱隔和肺門淋巴結(jié)。
(3)橫膈下野：包括脾和主動脈旁淋巴結(jié)。
(4)倒“Y”野：包括髂總、髂外、腹股溝淋巴結(jié)。
2.化療 經(jīng)典聯(lián)合化療方案MOPP對成人與兒童的晚期HD有50%的治愈率。ABVD方案仍可使50%的MOPP耐藥者獲得緩解。MOPP與ABVD聯(lián)合時耐藥者減少。化療劑量宜大，但過長的維持治療并不延長緩解期。根據(jù)不同分期以4～6個療程為宜。常用的MOPP、COPP、COPP/ABV方案。
(二)預(yù)后
有文獻報道，10歲及以下的兒童較11歲以上兒童、青少年有明顯的低復(fù)發(fā)率和長期存活率。但10歲以下行脾切除術(shù)的HD患兒因感染的風險較高，長期生存率受此因素影響。
HD在合理的治療下預(yù)后良好，治愈率可達80%～90%，但反復(fù)復(fù)發(fā)的晚期廣泛病變預(yù)后仍不良，HD可見遠期復(fù)發(fā)。遠期死亡者死于治療相關(guān)并發(fā)癥多于疾病本身。常見的與放療、化療相關(guān)并影響遠期生活質(zhì)量的合并癥有放療部位的軟組織、骨骼發(fā)育不良及畸形，放療野內(nèi)臟器功能障礙，心、肺功能障礙，不育和第二腫瘤等。影響預(yù)后的因素：
1.臨床分期 Ⅰ～Ⅱ期5年生存率可達80%～90%，10年生存率60%～70%，Ⅲ及Ⅳ期5年生存率分別為73%及63%。
2.病理分型 預(yù)后好壞的順序依次是淋巴細胞為主型，結(jié)節(jié)硬化型，混合細胞型和淋巴細胞消減型，其5年生存率分別為94.3%～82.4%及不到30%。
3.年齡 年齡越大預(yù)后越差。
4.原發(fā)灶的部位 原發(fā)于縱隔者比頸部者差，因后者能進行較徹底的放射治療。
5.就診時有無全身疾病。
6.脾臟受累情況脾臟受累越重，預(yù)后越差。
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