小兒遺傳性共濟失調
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遺傳性共濟失調是一組以共濟失調為主要表現，有家族性傾向的神經系統變性病的總稱。多數病因不明。病變主要累及脊髓、小腦和腦干，故也被稱為脊髓-小腦-腦干變性。其他部位如脊神經、腦神經、基底節、丘腦及大腦皮質均可受累。還常伴有其他系統異常，如骨骼、眼球、心臟、內分泌及皮膚等。由于各種局灶性變性損害程度、發病年齡及遺傳方式的不同，這類疾病在臨床上表現為眾多類型或綜合征，至少已有60種類型。各種類型之間常有交叉的癥候，至今尚無理想的分類方法。
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小兒遺傳性共濟失調的病因
(一)發病原因
1863年描述的Friedreich共濟失調(FRDA)是一種最常見的早發型常染色體隱性共濟失調。最基本的臨床表現為青少年起病(青春期到25歲間)，進行性步態和肢體共濟失調、腱反射缺失、跖反射伸性反應。其他常見特征為構音障礙、皮質脊髓束性笨拙、腿部本體感覺功能缺失、脊柱側凸和心臟病。25歲以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共濟失調，要與遲發的Friedreich共濟失調及其他諸如伴有腱反射缺失的早發性小腦性共濟失調等“Friedreich共濟失調樣”綜合征區分開來。隨著Friedreich共濟失調基因被克隆，已經明確某些“Friedreich共濟失調樣”綜合征，也是Friedreich共濟失調基因突變的結果。
臨床上應用較多的分類如下：
1、脊髓型包括：①弗里德里希共濟失調(Friedreichsataxia);②遺傳性痙攣性截癱;③后柱性共濟失調等。
2、脊髓小腦型包括：①遺傳性痙攣性共濟失調;②無β脂蛋白血癥;③共濟失調毛細血管擴張癥(Louis-Bar綜合征);④脊髓腦橋變性等。
3、小腦型包括：①橄欖橋小腦萎縮;②小腦橄欖萎縮;③肌陣攣性小腦協調障礙(Ramsay-Hunt綜合征);④Machedo-Joseph病(又稱Azorean病);⑤遺傳性共濟失調-白內障-侏儒-智力缺陷綜合征;⑥Hartnup病等。
由于該分類未包括病因及發病機制，造成與其他分類方法的重疊。例如無β脂蛋白血癥及Hartnup病屬先天代謝異常，共濟失調毛細血管擴張癥則又屬神經皮膚綜合征的范疇。
(二)發病機制
1、發病機理：弗里德里希共濟失調首先由Friedreich于1863年報告，是遺傳性共濟失調中研究較深入的類型。多數病例尤其是典型病例屬常染色體隱性遺傳，少數病例似屬顯性遺傳，或為散發。本病的發病機理不明，可能與生化功能改變有關。患者常有血中膽紅素過多，20%患者有胰島素水平下降。丙酮酸脫氫酶(pyruvatedehydrogenase)缺陷和蘋果酸氧化作用(malateoxidation)缺乏的學說待證實。腎小管再吸收障礙致牛磺酸(taurine)和β-丙氨酸排泄增多。患者小腦和脊髓各處的谷氨酸和(或)γ-氨基丁酸濃度降低，谷氨酸缺乏直接產生共濟失調癥狀，有報患者細胞中的氨基己糖苷酶(hexosaminidase)A和B的活力明顯降低。Dijkstra(1984)認為患者有丙酮酸代謝障礙。
基因突變導致基因產物，即線粒體蛋白frataxin的減少。脊髓和心肌是frataxin表達最高的組織;肝、骨骼肌和胰腺的表達中等。在基因突變時，基因表達水平最高的組織最先受累，因而脊髓變性和心肌病是FA最主要的表現。至于組織病變的基本原因還不完全清楚。有認為，frataxin直接影響線粒體的能量代謝和氧化磷酸化作用，也有認為frataxin對線粒體鐵的轉運有間接的調節功能。較多文獻認為本病的發生與細胞內鐵的分布異常有關，線粒體內有鐵沉積，而血清轉鐵蛋白受體的濃度增多。鐵的沉積誘導氧自由基產生而導致細胞損傷。此外，有研究認為，本病的發生與肌醇磷脂代謝異常有關，影響神經沖動的突觸傳導。
2、遺傳學：Friedreich共濟失調是常染色體隱性遺傳，少數為散發。致病基因FRDA定位于9q13。基因產物是一種可溶性線粒體蛋白，稱為frataxin。基因突變引起frataxin減少。FRDA的突變形式，98%表現為GAA三核苷酸重復擴展，發生于基因的1號內含子內。正常人該區GAA擴展數目各民族不同，在7～22或5～10之間。FA病人的GAA擴展數目可達200～900，與正常人的重復數目無重疊。GAA重復次數與臨床表型之間有一定相關。首先，重復次數與起病年齡呈負相關。起病3～20歲者，重復數為800～900;30歲左右起病者，重復數為201～734。伴發糖尿病或肥厚性心肌病者，重復次數較多。重復次數在850以下者，極少伴發糖尿病。但近來也報道有例外的情況：有些典型臨床癥狀而無GAA擴展;而有些GAA擴展但無FA的典型臨床癥狀(McCabe等，2000)。
少數病人有FRDA基因的點突變，但點突變都是GAA擴展等位基因的雜合子。絕大多數FA病人都是GAA擴展的純合子。
3、共濟失調毛細血管擴張癥：共濟失調毛細血管擴張癥，又名Louis-Bar綜合征是累及神經、血管、皮膚、內分泌、網狀內皮系統等的原發性免疫缺陷病。也是一種染色體不穩定綜合征。主要病理改變是彌漫性小腦皮質萎縮，脊髓薄束和脊髓小腦束脫髓鞘。胸腺明顯縮小或缺失。
4、橄欖橋小腦萎縮：橄欖橋小腦萎縮呈常染色體顯性遺傳或為散發。病變主要累及橄欖核、腦橋基底核和小腦半球。脊髓后索和脊髓小腦束也可受累。受累部位細胞明顯減少，髓鞘脫失。
小兒遺傳性共濟失調的癥狀
遺傳性共濟失調包括具有3個共同特征的不同疾病：共濟失調，遺傳基礎，小腦或其聯系結構的病理變化。大多數情況下病理學改變超出了小腦，特別是后柱、錐體束、腦橋核團和基底節，這些病變都有相應的神經系統體征。在一個家族內可能會有廣泛的不同范圍的臨床和病理學特征；這種不均一性給分類帶來困難。1983年Harding提出了一個基于發病年齡、遺傳方式和已知特殊的生化異常的分類草案。Harding的分類被廣泛地采用，特別是常染色體顯性小腦共濟失調(ADCA)及其3個亞型的分類。近10年來常染色體顯性小腦共濟失調亞型的位點已被定位并分成脊髓小腦共濟失調1，2，3型等(SCA1，2，3等)。
1、共濟失調毛細血管擴張癥：男女大致相等或女略多于男。嬰幼兒期起病，首發癥狀是小腦性共濟失調，意向性震顫，構音障礙，眼震及步態不穩。隨病情進展可出現錐體外系癥狀及脊髓癥狀，表現為肌張力異常、手足徐動、深感覺缺失、病理反射陽性等，還可伴發脊柱前凸或側突，智力逐漸減退，腱反射減弱或消失。
毛細血管擴張常在4～6歲出現。最先見于球結膜，以后出現于眼瞼、頰部、耳郭、頸部鎖骨上部、上肢的屈側等處皮膚。皮膚及毛發呈早老性改變。女性患者卵巢不發育。病兒常有反復的呼吸道感染。胸腺不發育，約半數并發惡性腫瘤。
2、弗里德里希共濟失調：本病多在5～18歲發病，少數可遲至30歲發病。隱性遺傳者起病較顯性遺傳者早。同胞的發病年齡相近。男女大致相等。隱匿性起病，病程呈緩慢進行性發展。早期表現為步態不穩，步態蹣跚，站立時身體搖晃，寬基底步態，閉目難立征陽性，肌張力低下，腱反射消失。隨病情進展出現雙手笨拙，意向性震顫，構音障礙，說話緩慢而含糊。后期出現肢體深感覺消失，因錐體束損害明顯而出現病理反射。多數有眼震，少數有視神經萎縮。晚期可出現輕度智力低下。
胸部X線片常提示心臟擴大，心電圖及超聲心動圖提示心肌病，可發生心力衰竭和心律失常。20%病人發生糖尿病而需行胰島素治療，40%～50%病人糖耐量異常。糖尿病易發生于20～30歲病人，其神經系統并發癥反過來可加重病人本身的癥狀。
部分病人可伴有白內障、藍鞏膜等。神經傳導速度測定顯示感覺動作電位明顯降低或消失，運動神經傳導速度僅輕度減慢，與軸索性神經病的病變特點一致。
3、橄欖橋小腦萎縮：男女比例約為2∶1，發病年齡2個月至60歲，多于30歲左右起病。發病隱匿，病初常覺下肢易倦，步態不穩，雙手動作漸不靈活，精細動作難以完成，伴明顯的言語障礙，意向性震顫及辨距不良。部分病人出現吞咽困難。繼之漸出現帕金森綜合征，肌張力由減低變為僵直。除頭、肢體及軀干震顫之外，可見腭帆提肌的重復收縮(軟腭震顫)，間有舌及面部肌束震顫。部分病人有眼肌麻痹、視神經萎縮，眼球震顫、色素性視網膜炎。晚期可有錐體束損害表現、尿失禁及視力障礙。由于快速掃視運動障礙引起慢眼球運動，呈凝視狀，晚期可使眼球幾乎固定。
本病的診斷主要依據典型臨床表現及陽性家族史。有助于對本病的診斷。本病的診斷要點是：①青少年期緩慢進展性共濟失調；②構音障礙；③腱反射消失與晚發性痙攣性截癱；④骨骼畸形；⑤深感覺減弱或消失；⑥心臟異常；⑦陽性家族史。
共濟失調毛細血管擴張癥的診斷主要依據典型臨床表現。如患有共濟失調的嬰幼兒伴IgA缺乏，則可在毛細血管擴張出現前即能確診。血清甲胎蛋白升高是另一重要診斷依據。
小兒遺傳性共濟失調的診斷
小兒遺傳性共濟失調的檢查化驗
一、實驗室檢查
1、血象檢查：感染時外周血白細胞計數和中性粒細胞分類顯著增高。
2、血液檢查：
(1)免疫球蛋白異常：40%～80%患兒血清和分泌型IgA和IgG缺乏或減少，IgM增高。
(2)甲胎蛋白升高：對離子輻射的敏感性異常及α-甲胎蛋白明顯升高。
(3)細胞遺傳學異常：染色體檢查可見同源14號染色體易位［t(14q+;14q-)］。
二、輔助檢查
包括特征性的心電圖改變和向心室性肥厚或不常見的不對稱性間隔肥厚的心動超聲證據。周圍神經傳導速度正常及感覺神經動作電位缺失或顯著下降是Friedreich共濟失調與Charcot-Marie-Tooth病的區別要點。其他常見的異常為視覺誘發電位的波幅下降，鎖骨上(體感誘發電位)降低，或缺如以及感覺皮質的遲發擴散性電位。
腦CT掃描及MRI檢查可見小腦及腦干萎縮。MRI常可顯示頸髓萎縮。
小兒遺傳性共濟失調的鑒別診斷
本病需與小兒時期起病的其他遺傳性慢性進行性共濟失調作鑒別。①共濟失調毛細血管擴張癥：有毛細血管擴張、免疫缺陷、無骨畸形、無感覺障礙。②無β-脂蛋白血癥：有棘紅細胞增多、脂肪瀉、血脂減低。③Refsum病：有夜盲、視網膜色素變性、魚鱗癬、血清植烷酸增高。④遺傳性痙攣性截癱：膝腱反射亢進，可伴視神經萎縮、智力低下。⑤Marinesco-Sjorgren綜合征：有先天性白內障、智力低下。
共濟失調毛細血管擴張癥主要與Friedreich共濟失調鑒別。鑒別要點是后者有骨骼畸形及心臟改變，而無毛細血管擴張及早老改變，血清IgA及甲胎蛋白正常。
小兒遺傳性共濟失調的并發癥
小兒遺傳性共濟失調可能伴隨視神經萎縮，智力低下，弓形足，脊柱后凸或側凸，心肌病，可發生心力衰竭和心律失常，糖尿病，伴有白內障，藍鞏膜，反復呼吸道感染，并發惡性腫瘤。橄欖橋小腦萎縮可出現帕金森綜合征，出現吞咽困難，晚期可有錐體束損害表現，尿失禁及視力障礙。
小兒遺傳性共濟失調的預防和治療方法
小兒遺傳性共濟失調的西醫治療
(一)治療
對大多數遺傳性共濟失調尚缺乏特效治療。以體療、按摩、理療等改善癥狀為主。內科治療不能改變病程，期望尋找調控氧化應激或直接影響frataxin表達的治療。
1、對癥治療：手術治療脊柱側彎應慎重，如果側彎超過40o仍能行走的病兒，可考慮手術，術前應監測心肺功能。心肌病嚴重者治療心力衰竭。有糖尿病者可試用胰島素，但多無效。病之早期應盡量做平衡訓練和鍛煉肌力，做理療。現有作者提出試用抗氧化劑、鐵螯合劑、自由基清除劑等藥物，尚無經驗總結。
2、藥物治療：任何療效最多只能達到中度的改善。
(1)維生素：多種維生素，特別是維生素B12的反復應用；維生素E替代能阻止和改善家族性維生素E缺乏癥。
(2)水楊酸毒扁豆堿粉：口服。水楊酸毒扁豆堿為擬膽堿藥，有抗膽堿酯酶作用，作用于M膽堿受體和N膽堿受體，能使乙酰膽堿蓄積而出現膽堿能神經興奮。因不良反應多，持續時間長，臨床僅用于青光眼及驗光后對抗擴瞳藥。
(3)左旋多巴：在SCA，特別是MJD/SCA的病人中，左旋多巴可使強直或其他帕金森綜合征癥狀得到緩解。
為抗震顫麻痹藥。通過血腦屏障進入腦組織，經多巴脫羧酶脫羧而轉變成多巴胺，發揮作用。用于原發性震顫麻痹癥及非藥原性震顫麻痹綜合征，對中、輕度效果較好，重度或老年人較差。
(4)巴氯芬(baclofen)或trizanidene：用于改善錐體束損害造成的肌張力增高的痙攣癥狀、不同原因造成的痙攣性偏癱和截癱，如多發性硬化、腦血管病、脊髓損傷和脊髓炎后遺癥、兒童腦性癱瘓、破傷風、難治性呃逆；改善Duchenne肌營養不良癥患者中十二指腸梗阻出現的反復嘔吐；緩解三叉神經痛、帶狀皰疹后神經痛，改善錐體外系損害后造成的肌強直如帕金森病、遲發性運動障礙以及Huntington舞蹈病的輕度改善。
(5)乙酰唑胺：可控制發作性陣發性共濟失調(EA1和EA2)的發作。
(7)金剛烷胺和丁螺環酮(buspirone)：可改善不同類型的小腦共濟失調。
(8)防治感染：另應積極防治鼻竇、上呼吸道及肺部感染。可試用改善機體免疫功能的藥物，如胸腺素、轉移因子、球蛋白等，但無肯定療效。
3、體療與矯形：主要是針對共濟失調進行體療。
4、手術治療：在Friedreich共濟失調，骨科手術可緩解足部畸形。
基于對遺傳性共濟失調分子機制知識的增加，我們期望會擁有全新的特異治療方法。
(二)預后
Friedreich共濟失調是由于GAA內含子擴增使frataxin轉錄受干擾而引起frataxin缺陷。作為擴增的后果，一條DNA鏈具有長段的嘌呤，另外的DNA鏈具有長段的嘧啶；這些具有異常的螺旋結構的核苷酸序列能抑制轉錄。重復越多抑制frataxin轉錄越明顯，發病就越早，癥狀亦更嚴重。
病程逐漸進展；大部分病人在癥狀發生后15年不能行走，盡管進展的速度有變異。平均死亡年齡為40～60歲，多死于感染或心臟病。內科治療不能改變病程，期望尋找調控氧化應激或直接影響frataxin表達的治療。
共濟失調毛細血管擴張癥預后不良，多數持續進展，10歲左右多不能行走。常死于肺部感染和惡性腫瘤。平均病程15年左右。
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