傳染病學/病毒性肝炎的病原學

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傳染病學

病毒感染
- 病毒性肝炎

（一）甲型肝炎病毒（HAV）是一種RNA 病毒，屬微小核糖核酸病毒科，是直徑約27nm的球形顆粒，由32個殼微粒組成對稱20面體核衣殼，內含線型單股RNA。HAV具有4個主要多肽，即VP1、VP2、VP3、VP4、其中VP1與VP3為構成病毒殼蛋白的主要抗原多肽，誘生中和抗體。HAV在體外抵抗力較強，在-20℃條件下保存數年，其傳染性不變，能耐受56℃30分鐘的溫度及PH3的酸度；加熱煮沸（100℃）5分鐘或干熱160℃20分鐘，紫外線照射1小時，氯1mg/L30分鐘或甲醛（1：4000）37℃72小時均可使之滅活。實驗動物中猴與黑猩猩均易感，且可傳代。體外細胞培養已成功，可在人及猴的某些細胞株中生長，增殖和傳代。HAV僅有一個血清型，各病毒株在基因結構上雖略有差別，但無顯著不同，目前僅檢測到一種抗原抗體系統。HAV存在于患者的血液、糞便及肝胞漿中。感染后血清中抗-HAV1gM抗體很快出現，在2周左右達高峰。然后逐漸下降，在8周之內消失，是HAV近期感染的血清學證據；抗-HAVIgG抗體產生較晚，在恢復期達高峰，可持久存在，具有保護性。

（二）乙型肝炎病毒（HBV）是一種DNA病毒，屬嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae），是直徑42nm的球形顆粒。又名Dane顆粒，有外殼和核心兩部分。外殼厚7-8nm，有表面抗原（HBsAg），核心直徑27nm，含有部分雙鏈，部分單鏈的環狀DNA，DNA聚合酶，核心抗原及e抗原。HBVDNA的基因組約含3200個鹼基對。長鏈的長度固定，有一缺口（nick）此處為DAN聚合酶；短鏈的長度不定。當HVB復制時，內源性DNA聚合酶修補短鏈，使之成為完整的雙鏈結構，然后進行轉錄。HBV DNA的長鏈有4個開放性讀框（ORF），即S區、C區、P區和X區。S區包括前S1前S2和S區基因，編碼前S1、前S2和S三種外殼蛋白；C區以包括前C區，C區基因編碼HBcAg蛋白，前C區編碼一個信號肽，在組裝和分泌病毒顆粒以及在HBeAg的分泌中起重要作用；P基因編碼DNA聚合酶；X基因的產物是X蛋白，其功能尚不清楚。HBVDNA的短鏈不含開放讀框，因此不能編碼蛋白。

乙型肝炎患者血清在顯微鏡的觀察下可查見3種顆粒：①直徑22nm的小球形顆粒；②管狀顆粒，長約100～700nm，寬約22nm;③直徑為42nm的大球形顆粒。小球形顆粒。小球形顆粒及管狀顆粒均為過剩的病毒外殼，含表面抗原，大球形顆粒即病毒顆粒，有實心與空心兩種，空心顆粒缺乏核酸。

HBV在體外抵抗力很強，紫外線照射，加熱60℃4小時及一般濃度的化學消毒劑(如苯酚，硫柳汞等)均不能使之滅活，在干燥或冰凍環境下能生存數月到數年，加熱60℃持續10小時，煮沸(100℃)20分鐘，高壓蒸汽122℃10分鐘或過氧乙酸(0．5%)7.5分鐘以上則可以滅活。

黑猩猩及恒河猴是對HBV易感的實驗動物。HBV的組織培養尚未成功。

HBV的抗原復雜，其外殼中有表面抗原，核心成分中有核心抗原和e抗原，感染后可引起機體的免疫反應，產生相應的抗體。

1．乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和表面抗體(抗—HBs)HBsAg存在于病毒顆粒的外殼以及小球形顆粒和管狀顆粒。于感染后2-12周，丙氨酸轉氨酶(ALT)升高前，即可由血內測到，一般持續4～12周，至恢復期消失，但感染持續者可長期存在。HBsAg無感染性而有抗原性，能刺激機體產生抗-HBs。在HBsAg自血中消失后不久或數星期或數月，可自血中測到抗—HBs，抗HBs出現后其滴度逐漸上升，并可持續存在多年。抗-HBs對同型感染具有保護作用。近期感染者所產生的抗-HBs屬IgM，而長期存在血中的為抗-HBsIgG。

HBsAg有“a”、“b”、“y”、“r”、“w”等多種抗原決定簇，其中“a”是共同的抗原決定簇，“d”、“y”和“r”、“w”為主要的亞型決定簇。HBsAg有8種亞型和2種混合亞型，以adr，adw，ayr，及ayw為主的4種亞型。各亞型的地理分布不同，adr亞型主要分布在亞洲及太平洋地區，adw亞型主要見于北歐，美洲及澳洲，ayw亞型主要在非洲，中東和印度，ayr亞型罕見。在我國的主要是adr亞型，但廣西的東北部則主要為adw亞型，西藏，新疆及內蒙則有ayw亞型為主。亞型的測定對流行病學調查，預防研究有一定意義。

乙型肝炎前S抗原及前S抗體

前S1及前S2蛋白具有與HBsAg不同的抗原性。完整的HBV顆粒含有S蛋白及前S2蛋白，而缺陷病毒顆粒則無前S2蛋白。血清中出現前S1、前S2抗原是HBV活動性復制的標志。前S2蛋白具有較S蛋白更強的免疫原性，含有前S2蛋白的HBsAg誘生的抗-HBs，其滴度明顯高于不含前S2蛋白的HBsAg所誘生者。前S2蛋白具有聚合人血清蛋白白受體（PHSAR）的功能，能使HBV與聚合人血清蛋白結合，以致免疫系統不易識別，且可通過肝細胞膜上的PHSA-R而吸附于肝細胞膜上，從而侵入肝細胞。

2．乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和核心抗體（抗-HBc）

HBcAg主要存在于受染的肝細胞核內，復制后被釋至胞漿中，由胞漿中形成的HBsAg包裹，裝配成完整的病毒顆粒后釋放入血。血液中一般不能查到游離的HBcAg。血中的Dane顆粒經去垢劑處理后可以查到其核心部分的HBcAg和DNA聚合酶。

抗-HBc，在HBsAg出現后2-5周，臨床癥狀未出現肖，即可由血內測到。早期出現者主要是抗-HBcIgM，以19S五聚體IgM抗-HBc為主，其滴度迅速上升并保持高滴度，至HBsAg消失后，抗-HBcIgM滴度即迅速降低。抗-HBcIgM一般在血內維持6-8個月，是近期感染的重要標志；但在慢性活動型肝炎患者血中亦可測到，主要是7-8S單體IgM抗-HBc。抗-HBcIgG出現較遲，但可長期存在。抗-HBc對HBV感染無保護作用。血清中抗-HBcIgM陽性表明體內有HBV復制，且有肝細胞損害；若抗-HbcIgG陽性且滴度高，伴以抗-HBs陽性，則為乙型肝炎恢復期；若抗-HBcIgG呈低滴度，抗-HBcIgM陰性，而抗-HBs陽性，則是既往感染的標志。

HBVDNA聚合酶　存在于Dane顆粒核心內，是一種依賴于DNA的DNA聚合酶，其功能與修補及延伸雙鏈DNA的短鏈有關。患者血清中HBVDNA聚合酶活性增高常伴有HBV增殖。在急性乙肝的潛伏期內，血清ALT升高之前，血清DNA聚合酶活力即已升高，因此，DNA聚合酶活力測定具有早期診斷意義。急性肝炎患者在發病1個月后若HBVDNA聚合酶活力仍持續升高，是肝炎轉為慢性的征兆。

3．乙型肝炎e抗原（HBeAg）和e抗體-（HBe）

HBeAg是以隱蔽形式存在HBV核心中的一種可溶性蛋白，其編碼基因相互重疊，是HBcAg的亞成分。在感染HBV后，HBeAg可與HBsAg同時或稍后出現于血中，其消失則稍早于HBsAg。HBsAg僅存在于HBsAg陽性者的血液中，通常伴有肝內HBVDNA的復制，血中存在較多Dane顆粒和HBVDNA聚合酶活性增高，因此，HBeAg陽性是病毒活動性復制的重要指標，傳染性高。急性肝炎患者若HBeAg持續陽性10周以上，則易于轉為持續感染。

抗-Hbe在HBeAg消失后很短時間內即在血中出現，其出現表示病毒復制已減少，傳染降低。但抗-Hbe陽性者的血清中仍可查到少數Dane顆粒，且在患者肝細胞核內可檢出整合的HBVDNA片斷。抗–Hbe在臨床恢復后尚可持續存在1-2年。

（三）丙型肝炎病毒（HBV）是一種具有脂質外殼的RNA病毒，直徑50-60nm，其基因組為10kb單鏈RNA分子。HCV的基因編碼區可分為結構區與非結構區兩部分，其非結構區易發生變異。HCV與HBV及HDV無同源性，可能是黃病毒屬中分化出來的一種新病毒。本病毒經加熱100℃10分鐘或60℃10小時或甲醛1:100037℃96小時可滅活。HCV細胞培養尚未成功，但HCV克隆已獲成功。HCV感染者血中的HCV濃度極低，抗體反應弱而晚，血清抗-HCV在感染后平均18周陽轉，至肝功能恢復正常時消退，而慢性患者抗-HCV可持續多年。

(四)丁型肝炎病毒(HDV) 是一種缺陷的嗜肝單鏈RNA病毒，需要HBV的輔助才能進行復制，因此HDV現HBV同時或重疊感染。HDV是直徑35-37nm的小園球狀顆粒，其外殼為HBsAg，內部由HDAg和一個1.7kb的RNA分子組成。HDAg具有較好的抗原特異性。感染HDV后，血液中可出現抗-HD。

急性患者中抗-HDIgM一過性升高，以19S型占優勢，僅持續10-20天，無繼發性抗-HDIgG產生；而在慢性患者中抗–HDIgM升高多為持續性，以7-8型占優勢，并有高滴度的抗–HDIgG。急性患者若抗-HDIgM持續存在予示丁型肝炎的慢性化，且表明HDAg仍在肝內合成。前已知HDV只有一個血清型。HDV有高度的傳染性，及很強的致病力。HDV感染可直接造成肝細胞損害，實驗動物中黑猩猩和美洲旱獺可受染，我國已建立東方旱獺HDV感染實驗動物模型。

（五）戊型肝炎病毒（HEV）為直徑27-34nm的小RNA病毒。在氯化銫中不穩定，在蔗糖梯度中的沉降系數為183S。HDV對氯仿敏感，在4℃或—20℃下易被破壞，在鎂或錳離子存在下可保持其完整性，在鹼性環境中較穩定。HDV存在于替伏末期及發病初期的患者糞便中。實驗動物中恒河猴易感，國產獼猴感染已獲成功。