21-羥化酶缺陷癥

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多囊卵巢的激素測定為腎上腺DHEAS生成增加，21羥化酶或11β羥化酶缺陷。多囊卵巢綜合征是一種卵巢增大并含有很多充滿液體的小囊，雄激素水平增高、不能排卵的內分泌疾病。最顯著的特征是無排卵。

21-羥化酶缺陷癥的原因

一、遺傳學因素 PCOS是一種常染色體顯性遺傳，或X一連鎖(伴性)遺傳，或基因突變所引起的疾病。多數患者染色體核型46，XX，部分患者呈染色體畸變或嵌合型如46，XX/45，XO;46，XX/46，XXq和46，XXq。

二、腎上腺萌動假說 Chom(1973)認為，PCOS起源于青春前腎上腺疾病，即當受到強烈應激刺激時網狀帶分泌過多雄激素，并在性腺外轉化為雌酮，反饋性地引起HP軸GnRH-GnH釋放節律紊亂，LH/FSH比值升高，繼發引起卵巢雄激素生成增多，即腎上腺和卵巢共同分泌較多雄激素致成高雄激素血癥。高雄激素血癥在卵巢內引起被膜纖維化增厚、抑制卵泡發育和卵，造成卵巢囊性增大和慢性無排卵。

(一)發病原因

PCOS的病因尚不清楚。一般認為與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常、腎上腺功能紊亂、遺傳、代謝等因素有關。少數PCOS患者有性染色體或常染色體異常，有些還有家族史。近來發現某些基因(如CYP11A、胰島素基因的VNTR)與PCOS發生有關，進一步肯定了遺傳因素在PCOS發病中的作用。

(二)發病機制

PCOS的發病機制復雜，已被公認的事實是：①高LH伴正常或低水平的FSH;②雄激素增多;③恒定的雌激素水平(E1比E2高);④胰島素抵抗(高胰島素血癥);⑤卵巢組織形態學上有多個囊性卵泡和間質增生。

1.促性腺激素釋放異常 PCOS患者的血LH升高，而FSH正常或降低，LH/FSH≥2～3，靜脈注射GnRH后LH可出現過度反應，認為可能原發于下丘腦-垂體功能失調。在下丘腦中多巴胺能和阿片肽能神經對GnRH神經元的抑制作用失控，可導致LH分泌增加。但更可能是雌激素的反饋抑制異常所致。非周期性的腺外轉化而來的雌激素(雌酮E1)將導致對LH分泌的正反饋和對FSH分泌的負反饋抑制。LH刺激卵泡細胞增生，產生大量雄激素，雄激素不能全部轉化成雌激素，進一步增加腺外芳香化E1的生成。過多雄激素使卵泡閉鎖、卵巢包膜纖維化和包膜增厚。由于缺乏月經周期中期的LH峰值，出現排卵障礙(圖1)。此外，有人發現PCOS患者的卵巢也可能分泌“抑制素”，抑制FSH的分泌，影響卵泡的發育成熟，出現較多囊狀卵泡，近年發現高胰島素血癥和增高的IGF也可使LH分泌增多。

2.雄激素過多在PCOS中，幾乎所有的雄激素生成均增多。而性激素結合球蛋白(SHBG)減少，游離雄激素增多，活性增強。至于過多的雄激素來源于卵巢或腎上腺眾說不一。大劑量GnRH激動劑可降低促性腺激素，雄烯二酮和睪酮減少，而對來源于腎上腺的DHEAS無影響。據報道大約70%的PCOS患者為卵巢源性雄激素所致：①由于類固醇激素所需酶系功能紊亂，如芳香化酶缺乏，3β-醇甾脫氫酶不足或活性下降，P45OC17A調節異常，雌激素合成障礙，大量雄激素在外周(脂肪、肝、腎內)轉換為雌酮。也有人認為卵巢發育不充分使芳香化酶的活性下降。②LH脈沖頻率及振幅升高，刺激卵泡膜細胞及間質細胞增生和雄激素的生成。過多的雄激素促使卵泡閉鎖，卵巢粒層細胞早期黃素化，生長停止，不能排卵，形成PCOS。

本病多發生在青春期月經初潮后，推測可能起因于性成熟前期，腎上腺功能失調，持續分泌過多雄激素。此外，在應用地塞米松前后測定卵巢和腎上腺靜脈血中的各種雄激素水平，其結果支持卵巢和腎上腺是PCOS過多雄激素的共同來源，發現50%PCOS患者有腎上腺源性雄激素增多。

3.雌酮過多 PCOS婦女用孕酮等藥物有撤退性子宮出血，服氯底酚胺可導致卵泡成熟排卵，月經來潮，這提示PCOS患者不但雄激素水平高，而且雌激素也增多。體內活性雌激素包括雌二醇(E2)和雌酮(E1)，E2主要來源于卵巢，E1則來自卵巢、腎上腺及周圍組織的轉換。PCOS患者非周期性E1明顯增多，E1/F2比率增高(正常E1/F2≤1)，特別是肥胖者的脂肪多，芳香化酶活性高，外周組織轉換增多，E1水平可更高，而且來源于外周組織的E1不受垂體促性腺激素的調節，無周期性變化。持續高水平的雌激素對下丘腦-垂體的反饋調節是不正常的。

4.細胞色素P450C17A調節失常 PCOS主要缺陷是下丘腦-垂體接受異常的反饋信號。這可能與卵巢和腎上腺本身的自分泌、旁分泌調節機制障礙有關。PCOS患者常伴17-羥孕酮(17-OHP)升高，這是由于卵泡膜細胞內或腎上腺網狀帶內P450C17A的調節機制失常所致。P450C17A具有17-羥化酶和17，20-鏈裂酶的雙重活性，在△4將孕酮轉換為17-OHP和雄烯二酮，在△5將孕烯醇酮衍變為17-羥孕烯醇酮和DHEA。

17-羥孕酮既是腎上腺合成皮質醇的重要前體物質.也是卵巢合成性激素特別是雄激素的重要前體。若給予PCOS患者GnRH-A或HCG(特別在用地塞米松抑制后)，17-羥孕酮、雄烯二酮明顯升高;而ACTH興奮試驗又能促使腎上腺的DHEA與17-OHP同時增多，提示卵巢和腎上腺網狀帶的P450C17A活性增高。因此，P450C17A活性調節異常是腎上腺和卵巢雄激素過量分泌的重要原因。但為什么會出現類固酮合成的調節異常尚不清楚。胰島素/IGFs系統可刺激卵巢和腎上腺P450C17A mRNA表達及其活性。此外，CYP11A的側鏈裂解酶基因編碼區與產生過多雄激素有關。

5.胰島素抵抗與高胰島素血癥 PCOS患者不論有無肥胖，多有不同程度的胰島素抵抗與高胰島素血癥。近期發現大約有半數PCOS患者的發病與胰島素受體絲氨酸磷酸化缺陷有關。因而認為胰島素在其發病中占有重要地位。胰島素與IGF-1通過IGF-1受體作用于卵泡膜細胞，促使雄烯二酮和睪酮合成。近年的研究發現，垂體鄰近部位有胰島素受體，或者同時存在的高IGF-1血癥可促進LH刺激的卵泡膜細胞增生，導致雄激素過多和卵泡過早閉鎖(圖2)。Hasegawa用胰島素增敏劑Troglitazone治療PCOS，可使胰島素水平降低，LH和雄激素水平相應降低也支持這一觀點。胰島素升高對調節SHBG的代謝有重要作用，可使肝臟SHBG生成減少，游離睪酮升高。此外，胰島素受體絲氨酸磷酸化可抑制胰島素受體活性，促進P450C17A的17，20-鏈裂酶活性。近年對位于染色體11pl5.5的胰島素基因的5'-端可變數串聯重復順序(VNTR)的研究發現，胰島素基因的VNTR是PCOS的一個主要易感位點(特別是排卵性PCOS)。說明胰島素VNTR多態性是PCOS的遺傳學因素。

6.肥胖 PCOS伴肥胖者(BMI≥25)占20%～60%。體脂分布不均勻。現知脂肪組織是類固醇激素的重要代謝場所，脂肪組織中的芳香化酶將外周雄激素轉換為E1和E2。研究證實，雄烯二酮轉換為E1的量與脂肪組織總量相關，高雄激素血癥時SHBG下降，游離E2增加。雌激素使脂肪細胞生長、增殖。不同的內分泌環境能造成不同的肥胖體態，雄激素升高表現為上身肥胖(即男性型肥胖)，而雌激素增多者為下身肥胖(即女性型肥胖)。體重增加常伴血胰島素升高和SHBG及IGFBP下降，從而使游離性激素和IGF-1增多。這類患者常伴有糖耐量異常或2型糖尿病。

近來，Rouru等提出肥胖-瘦素-NPY軸可能是部分PCOS患者下丘腦-垂體-LH過度分泌的病因，即肥胖婦女的瘦素分泌增多，后者抑制下丘腦NPYmRNA表達和NPY的分泌，解除NPY對LH的抑制，促使LH大量釋放。

7.高泌乳素血癥高泌乳素血癥與PCOS的關系尚待進一步研究。PCOS高泌乳素血癥的發生率為10%～15%，但確診為PCOS者的PRL都輕度或中度升高，更高水平的PRL多與垂體PRL瘤有關。引起高PRL的機制尚不清楚。可能是：①PRL升高與血雌酮增多有關。②下丘腦多巴胺相對不足，用多巴胺激動劑(如溴隱亭)治療PCOS無排卵或多毛癥可獲得成功。高PRL血癥者卵巢對外源性促性腺激素無反應。

8.PCOS與卵巢自身免疫研究發現，某些PCOS與卵巢自身免疫有關。PCOS患者卵泡中有淋巴細胞浸潤，并存在抗卵巢細胞抗體，但Rojansky等對31例PCOS患者的研究顯示，抗卵巢抗體與PCOS無相關。Luborsky等用酶免分析檢測24例PCOS的抗卵巢抗體，25%PCOS患者為陽性，絕經期婦女組與育齡婦女組的陽性率分別為22%和19%，3組陽性率無差異。因此，關于PCOS是否與卵巢自身免疫有關尚無一致結論。

卵巢病理：典型的PCOS患者有雙側卵巢對稱性增大，體積可達正常的2～4倍，表面皺褶消失，平滑，呈灰白色，富含血管，包膜肥厚，包膜下有多量大小不等的卵泡，最大直徑可達1.5cm，囊壁薄，囊泡周圍的卵泡膜細胞增生伴黃素化，包膜增厚則是長期不排卵的結果，包膜厚度與血LH水平及男性化程度呈正相關。

21-羥化酶缺陷癥的診斷

1.月經異常月經稀少、閉經，少數可表現為功能性子宮出血。多發生在青春期，為初潮后不規則月經的繼續，有時伴痛經。

2.多毛較常見，發生率可達69%。由于雄激素升高，可見上唇、下頜、胸、背、小腹正中部、大腿上部兩側及肛周的毳毛增粗、增多，但多毛的程度與雄激素水平不成比例(受體數、雌激素、SHBG及毛囊對雄激素的敏感性等多種因素影響)。同時可伴痤瘡、面部皮脂分泌過多、聲音低粗、陰蒂肥大、出現喉結等男性化征象。

3.不孕由于長期不排卵，患者多合并不孕癥，有時可有偶發性排卵或流產，發生率可達74%。

4.肥胖體重超過20%以上，體重指數≥25者占30%～60%。肥胖多集中于上身，腰/臀比例>0.85。多自青春期開始，隨年齡增長而逐漸加重。

5.卵巢增大少數病人可通過一般婦科檢查觸及增大、質地堅韌的卵巢，大多需輔助檢查確定。

6.雌激素作用所有病人都表現為雌激素作用良好。檢查時，可見宮頸黏液量多。持續、大量雌激素作用可出現內膜增生過快，非典型性增生，甚至癌變。

多囊卵巢綜合征的臨床特征見表1。

1.臨床診斷初潮后多年月經仍不規則、月經稀少和(或)閉經，同時伴肥胖與多毛、婚后不孕等，應疑診PCOS。典型病例具有上述各種癥狀及體征，即月經失調、多毛、痤瘡、肥胖、不孕等。非典型病例可表現為：①單純性閉經不伴有肥胖、多毛及卵巢腫大，排除其他各種疾病，而孕酮試驗陽性者，仍應考慮為PCOS。②排卵型功能失調性出血。③月經異常合并多毛。④月經異常伴男性化癥狀，無明顯肥胖。⑤功能失調性子宮出血伴不育。

對于不典型病例需詳細詢問有關病史，如起病年齡、生長發育情況，起病經過，用藥史，家族史，個人生活習慣，既往有無全身性疾病。結合輔助檢查，排除其他疾病，并經B超等檢查明確診斷。

2.診斷標準由于本病的異質性，診斷標準尚未統一，多數學者根據青春期發病、月經和排卵異常、多毛、血LH和(或)LH/FSH比值升高，結合一種雄激素水平過高，超聲檢查有多囊卵巢征象，排除其他類似疾病后，可確定本癥的診斷。

日本婦產科學會生殖內分泌委員會于1993年提出PCOS診斷標準如下：

(1)臨床癥狀：①月經異常(閉經、月經稀發、無排卵月經等);②男性化(多毛、粉刺、聲音低調、陰蒂肥大);③肥胖;④不孕。

(2)內分泌檢查所見：①LH高值、FSH正常值;②注射GnRH后LH分泌增多，FSH分泌正常;③雌酮/雌二醇比值升高;④血中睪酮或雄烯二酮升高。

(3)卵巢所見：①B超見多個卵泡囊性變;②雙合診及B超見卵巢腫大;③腹腔鏡見卵巢內膜肥厚及表面隆起;④鏡下見卵泡膜細胞層肥厚增殖和間質增生。

以上的(1)、(2)、(3)項是必有的項目，3項均具備時可診斷為PCOS，其他項目做為參考，若所有必備和參考項目均具備，則為典型PCOS病例。

此外，亦有人提出的診斷標準如下：①臨床癥狀：包括：A.閉經(60天以上);B.功能性子宮出血或持續無排卵(3個月以上);C.不孕;D.男性化體征;E.肥胖。②治療性診斷：一度閉經，以氯米芬或加HCG 療法，于月經周期第5天開始，氯米芬50mg/d，連服5天，多可恢復排卵功能。無效時，可于停氯米芬后第2～4天加用HCH1000U，1次/d，共3天，治療3個療程以上仍未見排卵。③內分泌檢查：包括：A.血中LH較高(20～50mU/ml)及GnRH過度反應，血FSH在正常范圍或較低;B.血睪酮升高(60%以上);C.HMG(人絕經期促性腺激素)225U/d，用3天后，于用藥的第6天尿中的雌激素呈過度增高反應(150μg/24h以上);D.地塞米松4mg/d，口服，于第5天的尿中11-去氧-17-酮類固醇增高(600μg/24h以上)。④卵巢形態(包括內鏡所見)：肉眼所見：A.無新鮮黃體形成;B.卵巢包膜增厚;C.卵巢增大;D.囊狀腫大的卵泡并列于包膜下。組織所見：卵泡膜細胞及間質細胞黃素化。

21-羥化酶缺陷癥的鑒別診斷

細胞色素C氧化酶缺乏癥：是范科尼綜合征的一種，范科尼(Fanconi)綜合征是一種遺傳性或獲得性疾病。常與胱氨酸病相伴發，其特征是近端腎小管功能異常，引起葡萄糖尿，磷酸鹽尿，氨基酸尿及碳酸氫鹽尿。本病較罕見，多于成年出現癥狀，有腎性糖尿、多種氨基酸尿、高鈣尿癥、腎丟失鈉、低磷血癥、近端腎小管性酸中毒、低尿酸血癥、腎小管性蛋白尿，低鉀血癥(肌無力、軟癱、周期性癱瘓等)，低鈣血癥(手足搐搦癥)等。

海藻糖酶缺乏：屬于二糖酶缺乏癥臨床分類之一。本病又稱雙糖不耐受癥，系指各種先天性或后天性疾病，使小腸黏膜刷狀緣雙糖酶缺乏，使雙糖的消化、吸收發生障礙，進食含有雙糖的食物時發生的一系列癥狀和體征。

溶酶體酶缺陷：溶酶體內的酶都是水解酶，而且一般最適pH為5，所以都是酸性水解酶。溶酶體內的酶如果釋放會把整個細胞消化掉。一般不釋放到內環境，主要進行細胞內消化。先天性溶酶體病是由于染色體上某些基因發生突變，而先天缺乏某種溶酶體酶而導致的一類代謝性遺傳病。患者因酶缺失或酶結構缺陷，致使細胞中相應的底物無法降解而貯存，堆積在次級溶酶體中，造成細胞代謝障礙，故又稱溶酶體貯積病。粘多糖貯積病是一組由于溶酶體酶缺陷造成的酸性粘多糖分子(氨基葡聚糖)不能降解，導致組織中大量粘多糖沉積和尿中粘多糖排泄增加而發生的疾病。