透析性骨關(guān)節(jié)病
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透析性骨關(guān)節(jié)病(dialysis related arthropathy)是慢性透析病人的重要并發(fā)癥之一。20世紀(jì)60年代初透析療法引進(jìn)臨床醫(yī)學(xué)后，風(fēng)濕病的并發(fā)癥也很快被認(rèn)識(shí)到。1964年Caner和Decker報(bào)道了急性關(guān)節(jié)炎與關(guān)節(jié)周圍炎，其后又發(fā)現(xiàn)，這與磷灰石結(jié)晶有關(guān)，若高磷血癥被充分治療，其發(fā)作減少。1975年前后Assenat發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期透析病人腕管組織中有淀粉樣蛋白沉積。到1985年，Gejyo等證實(shí)這淀粉樣沉積物中的主要成分是β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2M)，故稱β2-微球蛋白淀粉樣變。
目錄 |
透析性骨關(guān)節(jié)病的病因
(一)發(fā)病原因
1.β2-微球蛋白潴留 β2-微球蛋白的分子量為11800，能被腎小球濾過(guò)，在腎小管內(nèi)被代謝掉。長(zhǎng)期血透病人因腎小球和腎小管功能喪失，而一般血透只能清除分子量在500以下的物質(zhì)，所以病人血清β2-微球蛋白的含量上升，約為正常人的60倍。該分子的慢性聚集是造成透析性骨關(guān)節(jié)病的主要原因。
2.β2-微球蛋白結(jié)構(gòu)改變及生物作用 蛋白質(zhì)的氨基組，經(jīng)非酶性糖基化反應(yīng)，被晚期糖基化的終末產(chǎn)物(Advanced glycosylation end product，AGE)所修飾形成一種新的尿毒癥毒素，它可促進(jìn)透析相關(guān)性淀粉樣變，加速血管硬化及組織老化，也加重糖尿病的并發(fā)癥(胰島素抵抗，神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病變，腎病等)及參與某些老年性疾病的病理過(guò)程。被晚期糖基化終末產(chǎn)物修飾的蛋白質(zhì)具有病理生理學(xué)活性。已證實(shí)透析性骨關(guān)節(jié)病的淀粉樣沉積物中的主要成分是被晚期糖基化終末產(chǎn)物修飾的β2-微球蛋白，它們能刺激人單核巨噬細(xì)胞的化學(xué)趨化性，刺激其生成炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)，還能延緩單核細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其分化為炎癥性巨噬細(xì)胞;抑制成纖維細(xì)胞膠原合成，增加膠原酶分泌;刺激破骨細(xì)胞的骨吸收作用和誘發(fā)淀粉樣變濾泡周圍炎癥反應(yīng)。在骨關(guān)節(jié)破壞和骨質(zhì)病變中起重要作用。β2-微球蛋白糖基化后更加偏酸，易于聚合成淀粉樣物質(zhì)。
(二)發(fā)病機(jī)制
透析膜的生物不相容性 生物相容性是指生物材料與血液組織及器官接觸時(shí)有無(wú)反應(yīng)。在血液透析中，由于膜表面的非惰性，再加上血透是個(gè)反復(fù)進(jìn)行的過(guò)程，每次血膜間相互作用最微小的反應(yīng)，最終也會(huì)導(dǎo)致重要的臨床后果。
這些后果包括：
1.生物不相容性可導(dǎo)致激活補(bǔ)體旁路途徑，產(chǎn)生C5a、C3a和C5b，從而使巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生并釋放炎性細(xì)胞因子和活性氧等物質(zhì)。白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和TNF使骨轉(zhuǎn)換率增加，促使基質(zhì)蛋白破壞引起骨囊性變。
2.生物不相容性使機(jī)體免疫功能低下，反復(fù)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，在原位形成AGE-β2m，巨噬細(xì)胞攝取淀粉樣物前體β2-微球蛋白和AGE-β2-微球蛋白，基質(zhì)蛋白同時(shí)被破壞造成淀粉樣變。此外，透析液里存在的內(nèi)毒素是細(xì)胞因子產(chǎn)生的誘導(dǎo)劑，它可促進(jìn)細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、TNF)的釋放，使基質(zhì)蛋白破壞，加速了淀粉樣變。
透析性骨關(guān)節(jié)病的癥狀
1.透析相關(guān)性淀粉樣變 透析相關(guān)性淀粉樣變是長(zhǎng)期透析病人(血透或腹透)常見的全身性致殘性的并發(fā)癥，病變主要侵犯關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織、導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)致殘性病變。尸解證實(shí)組織的淀粉樣物質(zhì)沉積常較疾病的臨床癥狀和放射影像學(xué)表現(xiàn)為早。
(1)腕管綜合征(carpal tunnel syndrome)：多為透析相關(guān)性淀粉樣變的早期臨床表現(xiàn)，主要由β2-微球蛋白淀粉樣物沉著于腕管內(nèi)的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韌帶，造成腕管腔相對(duì)狹小，腕管內(nèi)壓上升，正中神經(jīng)受壓所致。臨床表現(xiàn)有手痛、麻木、感覺遲鈍、魚際肌萎縮和功能障礙。叩擊腕部正中神經(jīng)不僅可引起局部疼痛，而且可引起遠(yuǎn)離叩擊部位的正中神經(jīng)分布區(qū)域的疼痛和感覺遲鈍(Tinel征陽(yáng)性)。讓患者手腕屈曲，兩手相對(duì)，則可引起食指、中指和環(huán)指橈側(cè)感覺喪失(Phalens征陽(yáng)性)。
(2)骨關(guān)節(jié)病：在長(zhǎng)期透析的病人中常常出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病。關(guān)節(jié)疼痛為突出的臨床表現(xiàn)。主要累及肩關(guān)節(jié)，多為雙側(cè)性，在透析期間加重。旋肌腱鞘和滑膜增厚可導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動(dòng)度減低，特別易影響肩關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、手指關(guān)節(jié)。慢性手指屈肌肌腱滑膜炎會(huì)造成病變手指伸肌功能的漸進(jìn)性喪失，伴有扳機(jī)指癥狀。也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)積液和復(fù)發(fā)性關(guān)節(jié)囊積血。
(3)破壞性關(guān)節(jié)病：多發(fā)生在長(zhǎng)期透析的病人中，破壞性脊柱關(guān)節(jié)病主要累及頸椎并常為多發(fā)性。特點(diǎn)是椎間隙變窄，相鄰椎板受侵蝕，骨質(zhì)破壞。無(wú)骨贅生成。病變可呈快速進(jìn)行性加重。病變累及棘突關(guān)節(jié)，產(chǎn)生嚴(yán)重的脊柱前移和神經(jīng)受壓癥狀。放射影像學(xué)改變出現(xiàn)的較早，但臨床常常無(wú)癥狀或僅有輕微的疼痛，偶可引起嚴(yán)重的神經(jīng)并發(fā)癥。
(4)囊性骨損害與病理性骨折：囊性骨損害為多發(fā)性軟骨下溶骨性改變，數(shù)量及大小隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，發(fā)生于滑膜關(guān)節(jié)附近，多見于手關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、肱骨，股骨、股骨頭、髖、足關(guān)節(jié)及頸椎等處(圖1)，發(fā)生在股骨頭或髖臼處的囊性骨損害易導(dǎo)致病理性骨折。
(5)全身性淀粉樣變：透析性淀粉樣變表現(xiàn)為系統(tǒng)性疾病，由β2-微球蛋白淀粉樣沉積物累及心、肝、脾、肺、血管等多處組織。可引起心肌病變和心力衰竭，胃腸道出血、穿孔，皮膚的β2-微球蛋白淀粉樣沉積等。
2.與結(jié)晶物相關(guān)性關(guān)節(jié)炎 未接受透析的腎衰患者常見的痛風(fēng)病，在血液透析病人少見，因?yàn)檠和肝瞿苡行У貜?a href="/w/%E8%A1%80%E6%B5%86" title="血漿">血漿中去除尿酸。焦磷酸鈣二羥化合物的結(jié)晶沉積性疾病也罕見。草酸鈣沉積可能引起軟骨鈣質(zhì)沉積病以及滑膜、皮膚和關(guān)節(jié)周圍發(fā)生鈣化。累積屈肌腱會(huì)產(chǎn)生手指屈曲痙攣和急性炎癥或慢性炎癥，但關(guān)節(jié)積液內(nèi)細(xì)胞很少。另外，慢性腎衰病人，當(dāng)血透不能夠有效地去除草酸鹽時(shí)便會(huì)發(fā)生草酸鹽沉積癥。食入過(guò)量草酸鹽前體物質(zhì)如維生素C時(shí)更易發(fā)生。
磷酸鈣為磷灰石結(jié)晶的主要成分，也是透析病人關(guān)節(jié)周圍含鈣物質(zhì)沉積的主要成分。沉積物的大小變化很大，小的可為關(guān)節(jié)旁鈣化點(diǎn)，大的成假瘤性腫塊，影響關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)。雖然這些關(guān)節(jié)旁鈣化物無(wú)癥狀者居多，也可以引起急性關(guān)節(jié)炎(圖2)。隨著對(duì)高磷血癥充分治療后，關(guān)節(jié)病發(fā)作減少。
根據(jù)臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，結(jié)合骨活檢示囊性病變中含β2-微球蛋白淀粉樣物質(zhì)。就可以診斷。
透析性骨關(guān)節(jié)病的診斷
透析性骨關(guān)節(jié)病的檢查化驗(yàn)
血常規(guī)檢查，補(bǔ)體C5a、C3a和C5b，β2-微球蛋白檢查很有必要。
1.組織學(xué)檢查(診斷的金指標(biāo)) 關(guān)節(jié)組織的淀粉樣物的沉積呈高錳酸鉀-剛果紅染色陽(yáng)性，抗β2-微球蛋白染色陽(yáng)性。電鏡下可見排列彎曲不規(guī)則，直徑為8～l0nm淀粉樣纖維。骨活檢示囊性病變中含β2-微球蛋白淀粉樣物質(zhì)。
2.肌電圖檢查 常提示神經(jīng)源性損害，符合周圍神經(jīng)病變，正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。
3.影像學(xué)檢查
(1)骨骼X線檢查：常見的軟骨下骨侵蝕為囊性骨損害，是β2-微球蛋白淀粉樣變有價(jià)值的診斷征象，系列X片顯示囊性病變的大小及數(shù)目隨時(shí)間增加而增加。主要累及髖、腕及肩關(guān)節(jié)，舟狀骨或股骨頸的淀粉樣囊腫可出現(xiàn)自發(fā)性骨折。頸椎關(guān)節(jié)呈破壞性關(guān)節(jié)病變，常為牙樣侵蝕過(guò)程，骨質(zhì)破壞常為多發(fā)，并大致呈對(duì)稱性分布，但X線較難發(fā)現(xiàn)。
(2)超聲檢查：超聲檢查，滑膜囊和韌帶、肩關(guān)節(jié)軟組織增厚。關(guān)節(jié)囊中有淀粉樣物沉積的強(qiáng)回聲。診斷特異性100%，敏感性75%～79%。
(3)CT和MRI檢查：有助于發(fā)現(xiàn)普通X線上不易顯示的病變，如枕部環(huán)樞關(guān)節(jié)與頸結(jié)合部位的骨破壞，肱骨及股骨內(nèi)囊性變，椎體后弓骨的透亮區(qū)在CT下可清楚見到。MRI的T1和T2圖像顯示受累椎間盤為低信號(hào);對(duì)骨滑膜韌帶和軟組織增厚非常敏感，為判定囊性骨損害的程度提供可靠的定量方法。
(4)閃爍照相：①123I-SAP閃爍照相：SAP是肝臟合成的血清淀粉樣P成分，可以與所有的淀粉樣纖維非共價(jià)結(jié)合。特點(diǎn)：不能區(qū)別淀粉樣病變的病因，脾臟示假陽(yáng)性，髖與肩可有假陰性表現(xiàn)。②131I-β2-微球蛋白閃爍照相：敏感性優(yōu)于放射性診斷，但不能用于有較好殘余腎功能的病人。
透析性骨關(guān)節(jié)病的鑒別診斷
1.敗血癥性關(guān)節(jié)病 發(fā)生在透析病人的頻率遠(yuǎn)大于普通人。常為多關(guān)節(jié)受累。多由不常見的微生物引起，特別是用去鐵胺治療的病人。診斷需要抽吸關(guān)節(jié)積液，進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)菌學(xué)檢查。淀粉樣變的滑膜積液中細(xì)胞計(jì)數(shù)低。白細(xì)胞計(jì)數(shù)高則提示為磷灰石誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎或化膿性關(guān)節(jié)炎。感染性椎間盤炎也很需要與發(fā)生在透析病人的破壞性脊柱關(guān)節(jié)病相鑒別。
2.腎性骨病 腎性骨病是常見關(guān)節(jié)痛的原因之一，嚴(yán)重的繼發(fā)性甲旁亢可引起骨痛、骨破壞和肌腱附著點(diǎn)處疼痛，后者可導(dǎo)致肌腱破裂。鋁的超負(fù)荷導(dǎo)致肢端神經(jīng)痛，易與淀粉樣關(guān)節(jié)病相混淆。
風(fēng)濕性疾病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎均可發(fā)生在血透病人，因?yàn)檠覆∪撕皖愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人均可出現(xiàn)淀粉樣變(在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中有20%～60%亦可發(fā)生淀粉樣變)和非特異性血沉增快，在血透病人中單純?cè)\斷風(fēng)濕性疾病是困難的。
透析性骨關(guān)節(jié)病的并發(fā)癥
1.慢性手指屈肌肌腱滑膜炎會(huì)造成病變手指伸肌功能的漸進(jìn)性喪失，伴有扳機(jī)指癥狀。也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)積液和復(fù)發(fā)性關(guān)節(jié)囊積血。破壞性脊柱關(guān)節(jié)病主要累及頸椎并常為多發(fā)性。囊性骨損害時(shí)，發(fā)生在股骨頭或髖臼處的囊性骨損害易導(dǎo)致病理性骨折。
2.全身性淀粉樣變可引起心肌病變和心力衰竭，胃腸道出血、穿孔，皮膚的β2-微球蛋白淀粉樣沉積等。與β2-微球蛋白有關(guān)的淀粉樣變性的危險(xiǎn)因素包括：
(1)年齡：開始透析的年齡越大，透析性骨關(guān)節(jié)病發(fā)病率越高。
(2)慢性腎衰的持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，透析性骨關(guān)節(jié)病發(fā)病率隨之而增加。
(3)透析液的組成和純度(如含鋁量，內(nèi)毒素等)被認(rèn)為是減少淀粉樣變的重要因素。
(4)膜(材料與孔徑)：合成膜的應(yīng)用和高流量治療比低通量的補(bǔ)體激活膜(銅仿膜)透析性骨關(guān)節(jié)病發(fā)生率為低。
透析性骨關(guān)節(jié)病的預(yù)防和治療方法
(一)治療
1.藥物治療 非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥如雙氯芬酸、布洛芬等對(duì)慢性透析性關(guān)節(jié)病的癥狀治療有效。這類藥物僅限于用來(lái)縮短和減輕結(jié)晶產(chǎn)生的急性炎癥過(guò)程。局部關(guān)節(jié)嚴(yán)重疼痛可于關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇，但因易引起感染，故應(yīng)謹(jǐn)慎選擇適應(yīng)證。小劑量口服潑尼松(強(qiáng)的松)(0.1mg/kg)可明顯緩解疼痛。為預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，需同時(shí)合用鈣劑及活性維生素D制劑，如α-D3 0.25～0.5μg/d或骨化三醇(羅鈣全)0.25μg/d。有陳舊性結(jié)核、乙肝、丙肝指標(biāo)陽(yáng)性者，為避免感染再發(fā)或惡化，一般不選用潑尼松。抑制AGE的形成(如鹽酸氨胍、人參皂甙)不僅對(duì)可溶性β2-微球蛋白的AGE修飾有阻斷作用，還可抑制已和膠原結(jié)合的β2-微球蛋白的原位修飾。使用可溶性AGE受體降低循環(huán)中AGE水平，起到阻斷的生物學(xué)活性。提示這類藥物可能對(duì)透析性骨關(guān)節(jié)病的防治有益。
2.手術(shù)治療 腕管綜合征(carpal tunnal syndrome，CTS)主張?jiān)缙谑中g(shù)，以免造成不可逆的神經(jīng)肌肉損傷，目前國(guó)外對(duì)腕管綜合征及肩關(guān)節(jié)均采用內(nèi)鏡切除局部韌帶;負(fù)重關(guān)節(jié)的破壞性關(guān)節(jié)病變可行關(guān)節(jié)置換術(shù);伴有神經(jīng)根壓迫的脊椎移位需行融合矯形術(shù)。
3.血液凈化治療 血液透析(Hemodialysis)，血液透析濾過(guò)(hemodia filtration)，血液濾過(guò)(hemofiltration)分別與吸附β2-微球蛋白灌流器串聯(lián)可清除大量的β2-微球蛋白。
4.腎移植 出現(xiàn)透析性骨關(guān)節(jié)病的癥狀，應(yīng)及早行腎移植術(shù)。腎移植術(shù)后透析性骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)癥狀很快改善，骨、關(guān)節(jié)病變的放射學(xué)改變和淀粉樣沉積依舊存在。
(二)預(yù)后
本病的預(yù)后與病程長(zhǎng)短及并發(fā)癥的情況密切相關(guān)。也有所不同。
透析性骨關(guān)節(jié)病的護(hù)理
1.增加β2-微球蛋白的清除 采用高通量透析膜(聚礬膜F60，F(xiàn)80，AN69)血液濾過(guò)(hemofilrtation)和血液透析濾過(guò)(hemodia filtration)技術(shù)，以及腹膜透析，能減少和延緩β2-微球蛋白淀粉樣病的發(fā)展。
2.避免β2-微球蛋白的釋放采用生物相容性好的膜，保證透析液的純度，去除透析液中的內(nèi)毒素。
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