甲殼胺
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甲殼胺作為藥用輔料的應用進展
1前言
甲殼胺是由氨基葡糖和乙酰氨基葡糖聚合物組成的多糖，它可由甲殼中的甲殼素部分脫乙酰化而得到。它也在某些微生物和酵母菌中天然存在。甲殼胺一詞系指一系列具有不同分子量(50 kDa～2000 kDa)、粘度和脫乙酰度(40%～98%)的甲殼胺聚合物。甲殼胺不溶于中性和堿性溶液，但可與無機酸和有機酸如谷氨酸、鹽酸、乳酸和醋酸形成鹽。聚合物的氨基被質子化，產生的可溶性多糖帶有正電荷。最常用的甲殼胺鹽是谷氨酸鹽和鹽酸鹽。
甲殼胺鹽可溶于水中，溶解度取決于脫乙酰度和pH值。較低脫乙酰度(40%)的甲殼胺可溶于pH高達9的溶液，而脫乙酰度大約85%的只能溶于pH6.5以下的溶液。溶液中加入鹽可顯著影響甲殼胺的溶解度。離子強度越高，溶液度越低。甲殼胺溶液的粘度隨甲殼胺濃度的增加而增加，溫度升高粘度降低。粘度也隨甲殼胺脫乙酰度的增大而增加，這是因為高、低脫乙酰度的甲殼胺具有不同的分子構象。高脫乙酰度的甲殼胺分子高度電離，具有一個更靈活的鏈狀伸展構象。而低脫乙酰度的甲殼胺分子，由于低電離度，具有條狀或卷曲狀構象。
2甲殼胺在制藥工業上的用途
2.1片劑
甲殼胺作為粉末直接壓片的輔料，具有極其優良的特性。常用輔料(甘露醇、乳糖或淀粉)中加入甲殼胺可降低休止角而改善混合粉末的流動性。將甲殼胺與乳糖、鹽酸心得安混合直接壓片，溶出試驗結果表明屬零級釋放。甲殼胺如果以高于5%的濃度加入片劑中，作為崩解劑，效果優于玉米淀粉和微晶纖維素。甲殼胺的崩解效果取決于結晶度、脫乙酰度、分子量和粒子大小。Upadrashta等發現甲殼胺還是一個優良的片劑粘合劑，與其它輔料相比較，粘合效果排列順序如下：羥丙甲基纖維素>甲殼胺>甲基纖維素>羧甲基纖維素鈉。甲殼胺的另一個優點是它有可能用于易產生潰瘍的藥物如阿司匹林的給藥。事實上，多糖在低pH形成凝膠特性以及它的抗酸和抗潰瘍性，使這一聚合物可預防某些活性化合物對胃的刺激性。Kawashima等制備了含有甲殼胺的阿司匹林片劑，甲殼胺的存在使阿司匹林緩慢釋放，減少了阿司匹林最常見的副作用——胃刺激性。Acikgoz等研究發現甲殼胺可減弱另一抗炎藥，雙氯芬酸鈉對胃粘膜的刺激性。
2.2控釋劑型
在制藥工業中，甲殼胺用于開發藥物控釋給藥系統的可能性已被廣泛探討。這是因為它具有獨特的聚合陽離子特性、膠凝性和成膜性。這些給藥系統應能控制藥物給藥速度，延長有效治療作用時間，也可能將藥物向特定的部位靶向給藥。文獻已報道大量的給藥系統，包括微粒系統、控釋骨架、溶蝕性骨架和控釋凝膠系統。
將甲殼胺和甲殼胺的衍生物與其他輔料合用，制備具控釋特性的片劑，發現藥物的釋放速率，在某種程度上，與使用的甲殼胺的量和類型直接相關，且可得到零級釋藥模型。大多數可形成凝膠的聚合物在高pH值時形成凝膠，因此甲殼胺可用于腸控釋是顯然的。用甲殼胺、Carbomer934P和檸檬酸的水合膠體骨架系統制備了茶堿控釋片，發現甲殼胺的用量超過片重的50%時，可形成非溶蝕型骨架片，而當用量小于33%時，可形成快速釋放骨架片。甲殼胺的用量小于10%，可作崩解劑。制備片劑時加入藻酸鈉使片子有更廣泛的釋藥特性。檸檬酸能使甲殼胺凝膠化，因此影響控釋特性，Carbomer使甲殼胺的崩解性能下降。Akbuga研究了甲殼胺馬來酸鹽骨架片的釋放特性與藥物理化性質的關系，發現藥物溶解性、解離度和分子量是重要的影響因素。
2.3凝膠
Miyazaki等探討用甲殼胺干凝膠作為難溶性藥物如吲哚美辛和鹽酸罌粟堿的緩釋骨架。藥物分散在凝膠中顯示零級釋放，在pH7.4緩沖液中24 h吲哚美辛釋放40%，在0.1NHCl中24 h鹽酸罌粟堿釋放100%。Kristl等對利多卡因(及其鹽)從甲殼胺水合膠體和凝膠中釋放研究結果也證實了這些結果。脫乙酰度和甲殼胺含量是影響釋放的重要因素。凝膠的釋放模型符合零級動力學。Knapczyk用93%和66%脫乙酰度甲殼胺和乳酸制備凝膠，發現由高脫乙酰度的甲殼胺制備的凝膠，與藥物的結合比低脫乙酰度甲殼胺制備的凝膠更穩定。
2.4促進溶出
難溶性藥物的溶出度是一個影響藥物吸收的重要因素。已發現甲殼胺與難溶性藥物(如灰黃霉素或潑尼松龍)研磨，可增加它們的溶出性能。對低溶解度的酸性藥物，如吲哚美辛，甲殼胺的帶正電荷的氨基糖基與帶負電荷的藥物相互作用形成凝膠，增加藥物的溶解度和控制釋放。Hou等發生由甲殼胺和吲哚美辛制成的顆粒，置酸性胃液pH顆粒比未置低pH的顆粒，在pH7.5時釋放藥物快。這是由于在低pH時甲殼胺膨脹形成凝膠。相比，如果顆粒與戊二醛交聯，膨脹性和形成凝膠性降低，在腸道pH下棕達到緩釋作用。
2.5生物粘附
Takayama等用甲殼胺和透明質酸鈉制備口腔片，研究其生物粘附性以及模型藥物的釋放速率。發現只用甲殼胺制備的片劑，比單用透明質酸鈉或用這兩種聚合物制備的片劑粘膜粘附性差。藥物的釋放速率高度取決于甲殼胺在片劑中的重量比，甲殼胺比例在10%和60%之間，可得到一恒定釋放速率，比例更高時，釋放快速增加。
Miyazaki等對用甲殼胺和海藻酸鈉制備的口腔粘附片進行了體內、體外測定。隨海藻酸含量的增加，體外生物粘附力增加，說明了海藻酸的強生物粘附性。體內試驗表明，一方面，片劑與舌下部位的粘膜緊密粘附，另一方面，明顯改善藥物舌下給藥的生物利用度。另外，由于生物粘附系統既無刺激性又無不愉快的味道或不適感，易于被病人接受。
2.6結腸給藥
最近，甲殼胺以膠囊形式，用于胰島素的結腸特殊給藥。甲殼胺膠囊用腸溶衣(羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)包衣，除含有胰島素外，還含有各種吸收促進劑和酶抑制劑。發現該膠囊在結腸區崩解，說明崩解作用或者是由于升結腸處(相對于終端回腸)的低pH值，或者是由于能夠降解甲殼胺的微生物酶的存在。
2.7微球和微囊
甲殼胺微球用于植入或口服控釋給藥系統，已被廣泛研究過。一般來說，這種微球是由乳化交聯過程或由荷相反電荷的大分子間的配位作用而制備的。
Nishioka等制備了含有順鉑的戊二醛交聯甲殼胺微球。藥物的包封率隨甲殼胺和甲殼素含量的增加而顯著增加，緩釋作用隨甲殼胺含量由1%增加到5%，甲殼素含量由0%增加到1.5%而增強。Jameela等制備了含米托蒽醌的相似微球。用交聯度可用效地控制藥物的釋放度，高交聯度時36天只有大約25%的藥物從微球中釋放出來。微球在大鼠肌肉內不能生物降解。Akbuga等用W/O乳化系統制備了速尿微球。微球的性質受甲殼胺的濃度和類型、藥物濃度和交聯過程等制備因素的影響。用三聚膦酸交聯微球包封多肽鮭降鈣素，27天內緩慢釋放。Mi等用界面乙酰化和噴霧硬化兩種方法制備甲殼胺微球，分別用分子量為70 kDa、700 kDa和2000 kDa的甲殼胺制備含土霉素的微球。實驗結果表明，甲殼胺的分子量越高，藥物的緩釋作用越大。Aideh等制備了相似的包封胰島素的甲殼胺微球，微球表面交聯了抗壞血酸棕櫚酸酯。藥物的釋放速率由微球中甲殼胺的量決定，可持續釋藥長達80小時。最近，用聚陰離子三聚磷酸鈉交聯和聚環氧乙烷聚環氧丙烷共聚物交聯的甲殼胺微球，被建議用作蛋白質和疫苗口服給藥的載體。抗原的釋放緩慢，18天只有20%的破傷風類毒素釋放出來。也可用乳化一離子凝膠法制備甲殼胺微球，此法以提高乳劑系統的pH值而使甲殼胺不溶。
相反電荷 的聚電解質在溶液中快速作用，通常形成不溶性沉淀物。這一原理被用于甲殼胺微球的制備，因此避免了交聯劑的使用。Polk等將甲殼胺與藻酸鈉在氯化鈣存在下反應，生成帶聚電解質復合物膜的微囊。微囊中白蛋白的釋放速率依賴于藻酸的濃度和甲殼胺的分子量，白蛋白的釋放速率隨此兩因素的增加而下降。RemunanLopez等用相同的原理制備了甲殼胺凝膠凝聚層微球。最近，Liu等將甲殼胺與藻酸鈉膠凝，然后冷凍干燥制備多孔微球。白介素2從外部藥物水溶液中擴散與預先形成的微球結合。發現藥物以緩釋方式從微球中釋放。由于細胞激動素的緩慢釋放，與游離藥物相比，該藥物可更有效地激發細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的吸入。
2.8傷口愈合劑
甲殼胺促進傷口愈合有效性的科學基礎是1978年首先報道的。接觸和保護傷口的甲殼胺乙酸鹽膜具有良好透氧性、強吸水性和緩慢酶(溶菌酶)降解性等優點，因此可避免重復應用的必要。用甲殼胺溶液治療各種狗組織，導致纖維組織形成抑制，促進組織再生。對獸用傷口愈合劑的開發已取得明顯進展，日本Sunfive Inc公司開在開發和上市了一個甲殼胺棉(Chitopak TMC)和一個甲殼胺混懸劑(Chitofine TMS)。3M公司上市了一種含有甲殼胺作輔料的人用傷口愈合劑(TegasorbTM)。
2.9促進吸收作用
Illum等首先提出甲殼胺能夠進行極性小分子和肽類和蛋白質藥物的透粘膜吸收。在羊模型中，他們發現一種鼻用胰島素處方中加入甲殼胺，引起血漿葡萄糖水平下降到原水平的43%，相比之下，未加甲殼胺的處方只下降到原水平的83%。同時，血漿胰島素水平從34 m IU/1增加到191 mIU/l，AUC增加7倍。對其它小分子量藥物也得到相似結果，如在自然界中極化的嗎啡和抗偏頭痛藥物以及肽類如降鈣素、去氨加壓素、戈舍瑞林、甲狀旁腺素釋放激素和亮丙瑞林。對人類志愿者的研究結果證實了羊試驗結果。
甲殼胺可以簡單的溶液劑(濃度0.5～1.0%)形式被應用，也可通過噴霧干燥制備甲殼胺微球。此種粉末處方與甲殼胺溶液相比，對藥物透過細胞膜轉運促進作用更強。在羊模型試驗中，對肽類藥物(戈舍瑞林、亮丙瑞林和甲狀旁腺素)，甲殼胺粉末和微球的生物利用度達到20～40%。臨床試驗結果也證實了動物試驗結果。
與鼻腔吸收研究一致，Rentel等報道甲殼胺也能促進肽類藥物9脫甘氨酰胺8精氨酸加壓素溶液大鼠腸圈給藥的透粘膜吸收。后來的試驗結果表明，甲殼胺對甘露醇穿透Caco2細胞的作用取決于脫乙酰度和甲殼胺的分子量。最近，也有報道甲殼胺溶液可增加布舍瑞林50%腸吸收。甲殼胺的衍生物也有相似的吸收促進作用。N三甲氯化甲殼胺水溶性較好，因此比甲殼胺本身更易于制備固體口服劑型。含有甲殼胺的固體劑型的研究較少成功，是由于甲殼胺以粉末形式溶解緩慢的原因。對肽類如胰島素和降鈣素的大鼠和豬模型試驗研究，得到相似結果。
最近，有報道甲殼胺(很有可能是由于它的吸收促進作用)能作為一種材料用于增強疫苗透粘膜途徑如鼻腔給藥的免疫反應。當通過鼻腔或注射給藥時，甲殼胺本身不能產生體液免疫反應。Gill等報道含有抗原血球凝集素絲(FHA)和百日咳類毒素或只含有FHA的百日咳疫苗，與甲殼胺結合鼻腔給藥，得到與腹膜內注射給藥相似的血漿IgG水平，在鼻腔洗液中得到非常高的分泌IgA水平。相比之下，不含甲殼胺的注射入方，在鼻腔洗液中檢測不到IgA水平，而不含甲殼胺的鼻腔處方，IgA水平很低。含有甲殼胺的流感疫苗鼻腔給藥，與皮下注射相比，發現相似的高度促進免疫反應作用。
不同研究小組廣泛研究了甲殼胺促進藥物透粘膜轉運的機理，認為是細胞膜上緊密結合點的短暫開放允許極性藥物通過以及生物粘附作用結果。γ閃爍法清楚說明甲殼胺具生物粘附性，對人類志愿者鼻腔應用對照溶液、甲殼胺溶液和甲殼胺粉末，鼻腔清除時間分別為25、40和80分鐘。脈沖追蹤研究進一步顯示，甲殼胺的透粘膜吸收促進作用是短暫的，溶液給藥后30～45分鐘后作用下降。甲殼胺對模型細胞膜的作用總結性地說明，甲殼胺很有可能由于它的正電荷與緊密結合點的開放結構相互作用，正象看到的ZO1蛋白下降和細胞骨架蛋白FActin從絲狀變成球狀結構。
3甲殼胺的注冊和毒理
最近甲殼胺在日本、意大利和芬蘭被批準用作食品添加劑。將甲殼胺收入歐洲藥典的申請已被考慮。對甲殼胺進行了一系列毒性試驗研究，包括對豚毒應用28天后對纖毛運動頻率的影響。在所有試驗中，毒性都可以忽略。兔子10天亞急性毒性研究顯示，對器官或組織既無宏觀也無微觀的影響。甜味清除試驗發現，每天鼻腔使用甲殼胺后，人粘液纖毛清除率不受影響。有報道說甲殼胺的口服毒性為16 g/kg體重(LD50)。
4結語
本文概述了甲殼胺作為藥用輔料，在制藥工業中的應用。如用作粉末直接壓片的崩解劑，用于控釋固體劑型的生產或用于改善藥物的溶出。用甲殼胺制備的微球和微囊，試用于激素類藥物植入遞藥系統，可控制釋藥相當長一段時間。最近，甲殼胺的透粘膜吸收促進作用被開發出來，特別是用于包括肽類和蛋白質的極性藥物的鼻腔和口腔粘膜遞藥，以及疫苗的給藥。這些特性，以及它非常安全的毒性特點，使甲殼胺在制藥工業中成為一種令人興奮和有應用前途的輔料。
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