急診醫(yī)學/重癥肌無力

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急診醫(yī)學

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一、定義

重癥肌無力（MG）是累及神經(jīng)肌肉接頭（neuromuscular junction, NMJ）處突觸后膜上乙酰膽堿受體（acetylcholinereceptor, AChR）主要由AChR抗體（autibody,Ab）介導、細胞免疫和補體參與的自身免疫性疾病。其特征為臨床上最輕暮重、活動后加重、休息后減輕的骨骼肌無力；電生理見低頻超強重復(fù)電刺激的波幅遞減；藥理學上對箭毒類藥物的過度敏感性和膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitor, ChEI）治療有效；體液免疫AChR增高；免疫病理學為NMJ處突觸后膜皺折減少，變平坦，以及AChR減少。

二、一般資料

MG可發(fā)生于任何年齡。女為男的兩倍。發(fā)病高峰，女為20～30歲，男為50～70歲。25％病人于21歲前起病。其罹病率為2/10萬～10/10萬。

三、發(fā)病機理

（一）AChR Ab起重要作用　85％MG病人血中有AChRAb，其Ab滴度與臨床病情相關(guān)；新生兒MG出生時血AChRAb高，病情重，幾天后Ab滴度下降，病情減輕；MG病人血漿交換后，其病情隨AChRAb滴度下降而好轉(zhuǎn)；用由電鰻提取所得AChR主動免疫家兔實驗性變態(tài)反應(yīng)性（EA）MG，其血AChRAb也高。這些提示AChRAb與MG病情相關(guān)。當血漿交換后病人病情好轉(zhuǎn)時，若把其血漿，或由其血漿提取的IgG或AChRAb輸回給病人，則其病情復(fù)惡化。若把由MG病人，或EAMG動物血中提取的AChRAb，輸入實驗動物，則可致MG的被動轉(zhuǎn)移。這些提示：AChRAb可致MG。在MG病人，尤其是被動轉(zhuǎn)移EAMG動物NMJ處突觸后膜上，用免疫病理學方法，可檢出AChRAb。這些提示AChRAb是通過NMJ處突觸后膜上AChR而致MG。

AChRAb的作用機理是與AChR和Ach結(jié)合部位相結(jié)合，競爭性地直接抑制Ach的結(jié)合；與AChR上非Ach結(jié)合部位結(jié)合，通過空間妨礙作用，間接抑制Ach的結(jié)合；或通過Ab介導的細胞毒作用，而破壞AChR。也有可能抗AChR周圍突觸后膜的Ab，通過激活補體，破壞該部突觸后膜，結(jié)果AChR脫落。

（二）細胞免疫參與　用AChR刺激MG病人周圍血淋巴細胞的淋巴母細胞轉(zhuǎn)化試驗，結(jié)果提示MG病人體內(nèi)有針對AChR的特異性細胞免疫。MG病人周圍血淋巴細胞亞群有變化，用提純的特殊淋巴細胞亞群，可行MG的被動轉(zhuǎn)移。說明細胞免疫確參與MG的發(fā)病機理。

（三）補體參與　MG病人血中總補體量減少與MG病情惡化有關(guān)；MG病人與EAMG動物NMJ處突觸后膜上有補體沉積。這些提示補體與MG有關(guān)。若把AChRAb輸入補體耗盡了的實驗動物，則不能致EAMG的被動轉(zhuǎn)移。這提示補體也參與MG的發(fā)病機理。

（四）是自身免疫性疾病（autoinmmunedisease, AID）　MG病人身上常可測出其他自身抗體，且多伴其他自身免疫性疾病，如：橋本甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病、干燥綜合征等；其胸腺多有增生。這些提示MG可能與自身免疫有關(guān)。

AID所必須具備的條件：①有針對靶器官上抗原的循環(huán)Ab或細胞免疫；②免疫應(yīng)答的靶器官上有特異性抗原；③用此種特異性抗原免疫動物可引起免疫應(yīng)答，及相應(yīng)的疾病；④通過病人或患病動物血液中提純的Ab或免疫活性細胞，能把此病被動轉(zhuǎn)移給正常的實驗動物；⑤免疫治療有效。MG完全符合這些條件，所以，近年已公認MG是針對NMJ處突觸后膜上AChR的AID。

（五）自身免疫的起動問題具有某些遺傳素質(zhì)易感個體的胸腺上皮細胞感染了某種病毒而成上皮樣細胞，其表面出現(xiàn)的新的抗原決定簇，刺激機體發(fā)生免疫應(yīng)答（細胞和體液免疫）。此種上皮樣細胞表面新的抗原決定簇與AChR間有交叉免疫性，此種新產(chǎn)生的免疫應(yīng)答也針對AChR。于是起了針對NMJ處突觸后膜上AChR的自身免疫。

四、臨床表現(xiàn)

多為潛隱性可亞急性起病，很少急性起病。90％病人有眼肌受累，多先為一側(cè)而后為雙側(cè)眼瞼下垂，復(fù)視，常為一過性或間歇性，可發(fā)展到動眼完全不能，但瞳孔很少受累。70％病人有面和咽部肌肉無力，病人因口角回縮肌群無力，笑時僅有上唇提起而呈現(xiàn)MG的苦笑面容。因咽、喉肌群無力而有吞咽嗆咳、吸入性肺炎、飲水自鼻孔反流、說話后鼻音多、構(gòu)音不清。

誘發(fā)或加重MG的因素包括感染、發(fā)燒、失眠和月經(jīng)來潮等。

大部分病例無肌萎縮，有些病程長者可能因部分失神經(jīng)而有肌萎縮。腱反射一般存在，通常無感覺和括約肌受累。

五、臨床分型

（一）Ⅰ型為眼型。僅有眼肌受累，激素等治療反應(yīng)佳，預(yù)后佳。

（二）Ⅱ型為全身型。有四肢受累，早期治療反應(yīng)好，預(yù)后好。又分兩型：Ⅱa：四肢受累較輕，無球部受累；Ⅱb：四肢受累較重，有球部受累。

（三）Ⅲ和Ⅳ型均有明顯呼吸功能障礙，即危象。但Ⅲ型的病程短于半年，為急性暴發(fā)型，治療反應(yīng)較差，預(yù)后較差。Ⅳ型病程長于半年，治療反應(yīng)差，預(yù)后差。

（四）Ⅴ型肌萎縮型，即在起病半年內(nèi)即開始肌萎縮。

過去一般認為MG病人先為眼外肌受累（Ⅰ型），后四肢（Ⅱa）、球部（Ⅱb），最后呼吸（Ⅲ或Ⅳ型）肌受累。有的甚至憑此來判定療效：降一級（如到Ⅲ到Ⅱ，或Ⅱ到Ⅰ）者為好轉(zhuǎn)，降兩級（如Ⅲ到Ⅰ或Ⅳ到Ⅱ）者為顯效。但我們的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，相當一部分病人以球部、甚至呼吸肌受累作為首先癥狀，急性起病者，診斷較為困難。近年，免疫學研究發(fā)現(xiàn)，各組肌群的AChR抗原性不同，其臨床分型與受累肌群有關(guān)，而與肌無力嚴重度無關(guān)，受累肌群與AChR的抗原生和機體的免疫應(yīng)答有關(guān)。

六、診斷

早期MG常被誤診，因疲乏、無力和復(fù)視等不具特異性，常被診為心因性疾病。但詳細詢問病史，若有晨輕暮重、活動后加重、休息后減的骨骼肌無力；仔細查體發(fā)現(xiàn)有易疲勞現(xiàn)象，如眼上視2～3min后，上瞼進行性下垂，直到蓋住瞳孔，等。

（一）ChEI試驗

1.騰喜龍試驗　騰喜龍是短效的ChEI，能迅速使肌無力好轉(zhuǎn)，故特別適用于MG的診斷和鑒別診斷。每支10mg，用OT針筒靜脈注射，先注入1mg觀察2min；若無效再注入3mg觀察2min；若仍無顯效則把余6mg全注入。因有些病人小量即有效，過量則呈膽堿能性無力。

2.甲基硫酸新斯的明　0.5～2.0mg肌內(nèi)注射。起效較慢，10～30min達最高峰，作用持續(xù)2h。因其M-膽堿副作用較大，故需用阿托品對抗，一般主張用阿托品0.5mg與新斯的明一起肌內(nèi)注射，也有提出在肌注新斯的明前10min靜脈注射阿托品0.4～0.6mg。取病人無力最明顯的幾個肌群作觀察指標，以注射前為0分，最好定為4分，每10min觀察一次，每次取各項指標的均值，共觀察60min。若6次總分低于8為陰性，8～17為可疑，高于17為陽性。

騰喜龍試驗快，省時間，故一般主張先做騰喜龍試驗，可疑再做新斯的明試驗，因新斯的明試驗有較長時間供觀察、記錄、評分。但為鑒別肌無力和膽堿能危象，若用新斯的明易使膽堿能危象加重。故宜先用騰喜龍。此兩藥均有ChEI共同的副作用。屬于M-膽堿系的有心動過緩、惡心、腹瀉、視物模糊，嚴重者可有嘔吐、心跳驟停、血壓下降，甚至導致死亡。屬于NMJ處的N-膽堿系可見肌束震顫，呼吸停止。作用于神經(jīng)元間的M-膽堿系可致傳導阻滯而發(fā)生意識障礙。故建議做新斯的明類試驗時，應(yīng)隨時準備好阿托品及其他急救藥、注射器，甚至輔助呼吸器械等。

（二）局部箭毒試驗　箭毒能與AChR上的ACh結(jié)合部位競爭性結(jié)合，使有效AChR數(shù)減少，安全系數(shù)下降而發(fā)生傳導阻滯。早年曾用全身性箭毒試驗，即用正常致麻痹劑量的1/10d-筒箭毒（16mg/kg，靜脈注射），已能使MG病人麻痹。已被廢棄，因這可能危及MG病人的生命。近年有些MG中心用局部箭毒試驗。用壓脈帶束于上臂，使壓力高于動脈收縮壓，以阻斷該前臂的動脈血流，而后把0.3mgd-筒箭毒稀釋于20ml生理鹽水中靜脈注射，于遠端的正中和尺神經(jīng)作超強重復(fù)電刺激，結(jié)果95％全身型MG病人可獲陽性結(jié)果。盡管這較安全，還是應(yīng)當備用呼吸器等。

（三）電生理試驗　低頻超強重復(fù)電刺激，正常情況下，神經(jīng)的重復(fù)電刺激使每一次神經(jīng)沖動釋放AChR量減少，盡管其ACh量減少，仍能保證正常的NMJ傳導（其安全系數(shù)為3或4）。但MG病人由AChR數(shù)目減少，安全系數(shù)降低，正常重復(fù)電刺激所致正常生理性ACh釋放減少，也會使NMJ處傳導障礙。40％～90％MG病人結(jié)果陽性。

（四）AChRAb測定　約85％全身性MG病人陽性，但眼型MG的陽性率低，這可能與一般均用自人腓腸肌提取的AChR作抗原有關(guān)，而不同肌群AChR的抗原性不同。

（五）縱隔的放射學檢查　10％MG病人，尤為老年病人，伴胸腺瘤。相當一部分病人，尤為青年女病人，伴胸腺增生。協(xié)和醫(yī)院組61例眼型病人中，胸腺放射學所見17例（27.87％）正常，12例（19.67％）增生，32例（52.46％）腫瘤。胸腺瘤病人，62％可被正側(cè)位胸片檢出。胸腺的CT掃描與病理的符合率高達94％。縱隔檢查雖無肋于MG診斷，但明確胸腺有腫瘤或增生，早期摘除，對MG治療也有一定好處。

（六）預(yù)后　單純眼型MG，25％病人于起病初2年內(nèi)可有一次自然緩解。以眼癥狀起病的MG病人中，僅20％為單純眼型，其無力一直限于眼肌；其余病人漸累及其他肌群。高達半數(shù)病人有復(fù)發(fā)和部分或完全緩解，以起病初幾年內(nèi)更為明顯。

嚴重肌無力病人可危及生命，于起病初幾年內(nèi)病死率為5％～7％。MG病人死亡原因，病程5年以內(nèi)者多死于重癥肌無力本身，5～10年死于繼發(fā)感染等，10年以上多死于呼吸及代償功能衰竭等。

七、治療

（一）胸腺摘除　全身型和迅速進展的MG病人均應(yīng)考慮行此手術(shù)，將胸腺摘除和非手術(shù)組MG病人按年齡和病情嚴重度相匹配，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)組病人的緩解率和好轉(zhuǎn)程度約為對照組的兩倍。術(shù)后幾月內(nèi)，約25％～35％病人緩解，60％～80％好轉(zhuǎn)。對胸腺瘤病人，術(shù)后一般繼以放療。一般認為劈開胸骨正中切口比經(jīng)頸切口好，切除完全。由有經(jīng)驗的胸外科、ICU和神經(jīng)科醫(yī)師共同配合是降低手術(shù)死亡率，提高手術(shù)療效的關(guān)鍵。

（二）大劑量腎上腺皮質(zhì)類固醇　一般從大量開始，每日或隔日給予；因小量漸加的方法既不能消除、也不能減輕、而只是推遲其用藥早期的加重。可用強的松60～100mg，或地塞米松10～20mg靜脈滴入。協(xié)和醫(yī)院的經(jīng)驗在平均用藥4.1天后開始有加重，持續(xù)約4.9天。這可能與其NMJ處的直接阻滯作用有關(guān)。若病情較重，必要時配合適量ChEI。應(yīng)注意腎上腺皮質(zhì)類固醇副作用的防治，如抗?jié)儾≈委煛⒀a鉀，定期檢查血壓、血糖和電解質(zhì)等。

病情好轉(zhuǎn)好，先減ChEI，而后漸減腎上腺皮質(zhì)類固醇。若減藥有困難（指病情重新加重等），可加用依木蘭（約2mg/kg體重）后漸減腎上腺皮質(zhì)類固醇。與腎上腺皮質(zhì)類固醇相比，依木蘭起效慢，但副作用小，故在已經(jīng)有效的情況下，用副作用小的依木蘭有利于腎上腺皮質(zhì)類固醇減量。隔日用藥可使腎上腺皮質(zhì)類固醇的副作用減少。

個別有潰瘍病史病人，若必須用腎上腺皮質(zhì)類固醇，則可留置胃管，用抗酸劑把胃內(nèi)容物pH控制在“3”以上，在嚴密觀察下，小心用腎上腺皮質(zhì)類固醇。

（三）環(huán)磷酰胺　每次mg，靜脈注射，每5天1次；或每次mg，靜脈注射，每周2～3次；或口服每日mg，一般總量達4～6g起效，直至總量8～10g。兒童3～5mg/kg體重（不超過100mg），分兩次用，好轉(zhuǎn)后減量，用2mg/kg體重（不超過50mg）維持。當血白細胞低于4×10⁹/L或血小板低于100×10⁹/L時減量；當血白細胞低于3×10⁹/L或血小板低于60×10⁹/L時停用。主要副作用為血白細胞、血小板減少，脫發(fā)，出血性膀胱炎等。可用于病人不愿或不能用胸腺摘除和腎上腺皮質(zhì)類固醇的病人，尤為有高血壓、糖尿病的MG病人，無明顯副作用，療效較好。

（四）血漿置換　通過定期用正常人血漿或血漿代用品置換病人血漿，降低病人血中AChR Ab，起效迅速。適用于危象病人，但作用不持久，一般6天～6周癥狀復(fù)現(xiàn)，這取決于AChR Ab的半壽期。一般交換量每次L，連續(xù)3～8次。若用血漿代用品，則可能因血漿免疫球蛋白降低，機體抵抗力下降而易繼發(fā)感染。因AChR Ab排空后，通過反饋致其合成增多而使病情惡化。有的連用3～6周時，病情復(fù)發(fā)并惡化。所以，應(yīng)當把血漿置換與免疫抑制劑合用，其療效較好，且持久。

（五）ChEI　病情較重，尤為肌無力危象時應(yīng)予采用。不宜長期應(yīng)用，因其只起對癥治療的作用，反會加速NMJ處AChR破壞。溴化新斯的明，對四肢肌無力者效果較好，作用維持3～6h，常用量每日～180mg，口服。美斯的明，對四肢肌無力者較佳，作用維持4～6h，常用量每天60mg。吡啶斯的明，對球部作用較好，作用維持時間較長，為2～8h，常用量120～720mg，口服。

（六）避免使安全系數(shù)降低的因素　感染、甲亢或甲減、甲狀腺素和腎上腺皮質(zhì)類固醇應(yīng)用早期可能導致病情惡化。嗎啡和鎮(zhèn)靜劑等呼吸抑制劑應(yīng)慎用，但安定相對較安全。氨基糖甙類抗生素，如雙氫鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、紫霉素、桿菌肽、多粘菌素等ACh產(chǎn)生和釋放的抑制劑應(yīng)慎用，有腎功能不全者應(yīng)禁用。β-腎上腺能阻滯劑會使MG加重。肌肉松弛劑（箭毒類）、去極化劑（十甲季胺、丁二酰膽堿）和膜穩(wěn)定劑（乙酰內(nèi)脲類、奎寧、普魯卡因酰胺）等NMJ傳導阻滯劑應(yīng)小心應(yīng)用。

八、危象

MG危象是指MG病人本身病情加重或治療不當引起呼吸肌無力所致的嚴重呼吸困難狀態(tài)。

（一）肌無力危象　由于MG本身加重，NMJ傳導安全系數(shù)降低，呼吸肌無力而致的呼吸困難為肌無力危象。這在MG危象中約占95％。治療主要是用ChEI。先用甲基硫酸新斯的明，肌肉注射，10～15mg/次，作用持續(xù)約30～120min，病情稍穩(wěn)定后改為口服，先用短效的溴化新斯的明或美斯的明，后改為長效的吡啶斯的明，病情較重期間用短效，避免因反覆應(yīng)用積蓄中毒而致膽堿能危象。必要時用人工呼吸器。

（二）膽堿能危象　由于ChEI過量，突觸后膜持續(xù)去極化，復(fù)極化過程受阻，NMJ處發(fā)生膽堿能阻滯而致呼吸肌無力狀態(tài)。于MG危象中占4％。立即停用ChEI，必要時應(yīng)靜脈注射阿托品2mg，直至出現(xiàn)輕度阿托品中毒。必要時用人工呼吸器。

（三）反拗性危象　又稱無反應(yīng)性危象，是指對ChEI無反應(yīng)。在MG危象中約占1％。其發(fā)病機理不詳，治療主要是對癥。