小兒高免疫球蛋白E綜合征
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高免疫球蛋白E綜合征即Job綜合征，又稱姚皮炎綜合征、慢性肉芽腫病變異型(Granulomatous disease variant)、Buckley綜合征等。本病征是一種病因及發病機理尚不清楚的少見疾病。1966年Davis以“Job綜合征”為病名報告2例，1971年Pabst指出本病血清IgE增高，1974年Hill又發現本病還有中性粒細胞趨化功能降低。
該病主要特征有：①慢性濕疹性皮炎;②中性粒細胞趨化性障礙及反復發生嚴重的化膿性感染;③血清IgE明顯增高。
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小兒高免疫球蛋白E綜合征的病因
(一)發病原因
本病征病因未明。為常染色體顯性遺傳伴有很大的變異性，多認為是先天性免疫缺陷綜合征的一個分型。可能由抗葡萄球菌IgE水平增高、抗葡萄球菌IgG水平降低、中性粒細胞趨化功能改變、病人對抗病能力降低以上任一因素引起。
(二)發病機制
目前有推測為由于存在T細胞缺陷，導致部分有γ-干擾素生成減少，最終影響IgE生成調節和其他免疫功能。
該病免疫學異常尤為突出，包括血液、痰和膿腫中嗜酸性細胞增高，粒細胞趨化功能缺陷，T細胞亞群異常，抗體產生不足和細胞因子分泌異常。這些免疫學改變均為非特異性;其他與免疫學無關的表現有特殊面容，關節過度伸展，多發性骨折和顱骨縫早閉。因此，本病為多系統免疫受損性疾病。
有人對本病征患兒IgE的合成和調節做過較深入的研究，發現其IgE的合成不依賴于淋巴因子(IL-4，IL-6)及T/B細胞的相互作用，而是分化成熟的B細胞對調節信號不敏感。但也有人提出不能排除HIES患者體內有IL-4絕對或相對過多，只不過是尚未被檢測出來而已，有促進IgE的產生。
由于患兒缺乏產生抗葡萄球菌IgG的能力IgE作為替代抗體，大量覆蓋在肥大細胞表面，在金黃色葡萄球菌抗原存在下激活過敏反應，釋放組胺等生物活性物質麻痹嗜中性多形核白細胞(PMNC)，使之不能抵抗葡萄球菌，產生炎癥及迅速形成膿腫。這些表現在肥大細胞豐富的面部等區域尤為明顯。反復炎癥發作使結締組織增生，尤其在口周、鼻、眼等部位，因而產生HIES患兒特有的粗陋面容。
注釋：IgE是指血清免疫球蛋白，是一種分泌型免疫球蛋白，分子量為196，000，由兩條輕鏈和兩條重鏈組成，它是由鼻咽，扁桃體，支氣管，胃腸粘膜等處固有層的漿細胞產生，是引起I型變態反應的主要抗體，最明顯的基本生物學特性是親同種細胞性，人的IgE只能使人及猴的細胞致敏，而不能使其他動物過敏，IgE是免疫球蛋白中對熱最不穩定者，在5種免疫球蛋白中，IgE半衰期最短，并且具有最高的分解率和最低的合成率，因此血清中含量最低，正常人血清中IgE值約為0.1～0.9mg/ L，通常男性略高于女性，過敏體質或超敏患者，血清中IgE明顯高于正常人，外源性哮喘患者較正常人高數倍，故IgE在血清中含量過高，常提示遺傳過敏體質，或I型變態反應的存在。
小兒高免疫球蛋白E綜合征的癥狀
本病征起病年齡多在生后1～8周，男女均可發病。但多見于白種人的女嬰，尤其是皮膚顏色白皙，毛發紅色的女嬰。皮膚初發癥狀類似于異位性皮炎或慢性濕疹，劇烈瘙癢。80%患者有濕疹的表現，常發生在異位性皮炎的好發部位，面部常持續受累，病程慢，發生年齡早，2個月到2歲。許多皮損類似于丘疹樣癢疹，可以有手掌足跖部位的角化。也可發生魚鱗病，蕁麻疹，哮喘和皮膚黏膜的念珠菌病。易繼發葡萄球菌性感染，表現為不同程度的癤，癰和反復發生的膿瘍。反復發生上呼吸道感染、肺炎、膿胸、肺膿腫，慢性鼻炎和反復發生的中耳炎也很常見。關節常過度伸展，易伴指甲營養不良。
1.皮膚表現 皮損類似于異位性樣皮炎或慢性濕疹樣皮炎，劇烈瘙癢，但分布和性質不同，系生后不久即出現的首發癥狀。呈丘疹或丘疹水皰性皮疹，邊界清楚，有瘙癢。搔破處易發生葡萄球菌化膿性感染，表現為癤、癰及所謂復發性“寒性”葡萄球菌膿瘍。皮損分布于頭面部、耳后及軀體伸側面，頭部可有毛囊炎，耳、頭、口腔周圍及腹股溝可有膿皰、結痂、脫屑。眼部發生瞼緣炎等。其嚴重程度與季節無關，其皮疹尤其是耳周圍的皮疹可終生不退。皮膚活檢可見表皮有大量嗜酸性細胞浸潤伴表皮白皰疹。
2.感染特征 所有患兒均有反復嚴重感染史，常發生在生后3個月以內，生后第1天即可發生反復金黃色葡萄球菌感染。常見皮膚冷膿腫、反復發作的肺炎、支氣管炎等。其致病菌常見金黃色葡萄球菌及嗜血清感桿菌。可有肺大皰、膿胸、支氣管擴張等并發癥。此外還可常見的感染是中耳炎、慢性鼻竇炎、化膿性關節炎、骨髓炎。也可見非細菌性感染如白色念珠菌、卡氏肺囊蟲感染，帶狀皰疹、皮膚皰疹、皰疹性角膜結膜炎等。
3.其他表現
(1)有特殊面容，顱骨縫早閉、乳牙不脫落為本癥特點，72%的高免疫球蛋白E綜合征于8歲時能保留乳牙，恒牙未萌出或乳牙與恒牙同時存在，形成雙排牙。70%～90%患兒有粗陋面容，寬鼻梁、突鼻及頰部與下頜比例不稱(半側肥大)。
(2)生長發育遲緩、骨質疏松、反復性骨折、指甲萎縮、關節過度伸展、紅色頭發、毛孔增大，血沉增快等。
(3)腦異常 大腦中樞神經系統不正常是該病患者較為常見的現象，體現在大腦局灶性T2高信號這一顯著特征。
4.特殊表現 大多數患者是散發病例，家族系譜為常染色體顯性遺傳，其表現程度各不相同。而該病獨特的常染色體隱性遺傳變異型患者無骨骼和牙齒異常。
HIES的診斷標準：
1.臨床特點 生后反復慢性濕疹樣皮炎，反復皮膚冷膿腫，反復肺部嚴重感染。
2.血液 血清IgE明顯升高，大于正常值的10倍以上(>4.84μg/L，或>2000U/ml)。血清中抗金葡菌IgE及抗白色念珠菌IgE陽性。嗜酸細胞絕對及相對計數(比率)增高。
凡有上述臨床表現者均應考慮本病的可能，血清多克隆IgE增高和嗜酸性細胞增多為高免疫球蛋白E綜合征最有力的實驗室依據，但血清IgE增高也見于異位性(atopic)皮炎。
小兒高免疫球蛋白E綜合征的診斷
小兒高免疫球蛋白E綜合征的檢查化驗
1 貧血;
2 白細胞總數正常或升高;
3 嗜酸性粒細胞比例增多。
1.外周血 末梢血及局部嗜酸細胞增多，可高達白細胞總數的55%～60%，即超過一半以上。
2.血清IgE增高 明顯增高(>4.8mg/L，即>2000U/ml)且水平穩定，一般正常情況下位30-600u/ml。
3.抗體反應 對抗原刺激的反應能力低下，遲發型皮膚試驗多呈陰性反應。血清中可查出高水平的抗金黃色葡萄球菌特異性IgE;有報道21例高免疫球蛋白E綜合征的白喉、破傷風抗體反應低下;嗜血流感桿菌莢膜多糖抗原的抗體反應也不足，多為IgG2亞類缺陷。在體內對回憶抗原缺乏遲發型超敏反應。高IgE綜合征常伴IgG4亞類增高;抗IgE的IgG抗體存在;含有IgE的免疫復合物存在。在體外對可溶性抗原及同種異體抗原缺乏淋巴細胞增生反應。
4.中性粒細胞及單核細胞趨化功能缺陷 部分病例伴有中性粒細胞趨化功能低下，但反復檢測趨化功能，時而低下時而正常。趨化功能低下可能與炎癥細胞達到感染部位延遲而形成冷膿腫有關。
5.細胞免疫 多數淋巴細胞增殖功能正常，但部分病例對念珠菌、鏈激酶-鏈道酶、破傷風類毒素的增殖反應低下;混合淋巴細胞培養增殖反應缺乏。CD45RO T細胞數量減少。T細胞產生IL-4的能力可能正常，而伴有過敏體質者則IL-4增高;產生IFN-γ明顯下降，可能是導致高IgE血癥和嗜酸性細胞增多癥的原因。
6.血清補體值正常。
小兒高免疫球蛋白E綜合征的鑒別診斷
一般根據在嬰兒期發病、慢性濕疹、反復葡萄球菌感染、血清中IgE持續高值、白細胞趨化功能低下等判斷診斷，不難鑒別。
1.高免疫球蛋白E綜合征與異位性皮炎雖表現相似，但是分布和性質不同，其兩者的鑒別為前者有嚴重復發性葡萄球菌性膿腫和肺炎。異位性皮炎多發于過敏性體質的嬰幼兒及青少年，部位遍及臉、頸、手肘、膝窩、四肢背側等，表現為紅疹、皮膚變厚、粗糙等癥狀的反復發作。
2.一些原發性免疫缺陷病也伴有血清IgE增高，如胸腺發育不良、濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征(WAS)、某些嚴重聯合免疫缺陷病(如Omenn綜合征和所謂的Nezelof綜合征)、慢性肉芽腫病和選擇性IgA缺陷病，應予以鑒別。
3.此外，高IgE綜合征與Job綜合征的關系尚不清楚，亦應予以區別。
小兒高免疫球蛋白E綜合征的并發癥
1.可并發白色念珠菌、卡氏肺囊蟲感染、帶狀皰疹、皮膚皰疹、皰疹性角膜結膜炎等。
2.反復發生各種嚴重感染，可有肺大皰、膿胸、支氣管擴張等并發癥。
4.可能并發深度真菌病。例：患者男，24歲。軀干和四肢出現大量紅斑、丘疹和斑塊23年，皮下及淋巴結腫物4年。實驗室檢查:血IgE>5 000 kU/L。皮損組織病理檢查示慢性皮炎改變，真皮內有較多嗜酸性粒細胞浸潤。腹股溝淋巴結腫物銀染檢查鏡下可見許多菌絲、假菌絲、孢子。
5.除此之外，還可能有白喉、肺炎、風疹、聯合免疫缺陷病、癤等并發癥。
小兒高免疫球蛋白E綜合征的預防和治療方法
1.孕婦保健 由于一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關，加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。當孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，將可能損傷胎兒的免疫系統，特別是在孕早期，將使包括免疫系統在內的多系統受累。因此，孕婦保健應做到：
(1)孕婦應避免接受放射線;
(2)慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，盡可能防止病毒感染;
(3)加強營養，并及時治療一些慢性病。
2.遺傳咨詢及家族調查 雖然大多數疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發現有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。
3.產前診斷 某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯合免疫缺陷病;胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯無丙種球蛋白血癥、嚴重聯合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。高免疫球蛋白E綜合征相對少見，約1/3有家族史，由于男女均可發病而且非每代均有病人，因此本病征可能屬不完全外顯性的常染色體遺傳性疾病。早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產前診斷甚至宮內治療)非常重要。
4.飲食保健
(1)多吃富含維生素A、B族及維生素C的食物，如橘子、蘋果、西紅柿等水果蔬菜。
(2)多食用可增加免疫功能的食物，如香菇、蘑菇、木耳、銀耳等。
(3)多食粗纖維的食物。
小兒高免疫球蛋白E綜合征的西醫治療
(一)治療
目前本病征的治療仍處于經驗治療水平。常以二氯苯甲異惡唑青霉素(Dicloxcillin)預防金黃色葡萄球菌的感染。也可使用其他抗生素或SMEco對癥處理。現新有報告應用轉移因子有效。
1.一般療法
(1)加強護理和營養，以提高患者的抵抗力和免疫力。
(2)預防感染：應注意隔離，盡量減少與病原體的接觸。免疫調整劑左旋咪唑的使用可使患兒感染機會明顯減少，常用劑量為1～2mg/(kg.次)，每周用2次，連續服用3～6個月。
2.抗感染療法 由于吞噬細胞本身和吞噬能力缺陷，機體無法殺滅感染的細菌，因此，一旦發生感染，應針對病原菌選擇廣譜的殺菌性抗生素進行治療，磺胺甲噁唑/甲氧芐啶(復方新諾明)對控制慢性肉芽腫病的感染有一定的效果。除此之外，靜脈注射丙種球蛋白(IVGG)亦可使感染有所緩解。
3.免疫替補療法
(1)輸注粒細胞：針對粒細胞吞噬殺菌功能的缺陷，可通過輸注粒細胞起到暫時的替補作用，尤其是應用細胞分離器獲得的白細胞懸液中含有更多的粒細胞(1010的細胞數)，可供臨床使用。
(2)血漿置換：指將患者的血液引入一個血漿置換裝置，將分離出的血漿棄去，補充一定的新鮮血漿或者代用品，來幫助清除體內可溶性免疫復合物及部分抗體。先天性調理系統缺陷可引起一些反復感染，應用新鮮血漿可以糾正，故該療法是治療本病癥感染的有效方法。在前10天內作5次置換治療，以后根據病情可每周進行1次，每次～20ml/kg，對嚴重感染的病例，可輸入調理蛋白，通過加強對病菌的調理作用，促進機體對病菌的識別，吞噬和清除作用，從而達到控制感染的目的。血漿置換可改善白細胞趨化作用及淋巴細胞的增生反應，不僅能控制重癥感染，對濕疹樣皮炎及角膜結膜炎均有很好的治療效果。必要時可與IVGG同時使用。
(4)骨髓移植：此為根本的療法。
4.其他
(1)有人主張用復合人類IFNr，可使患兒單核細胞趨向作用明顯改善，IFNγ還可抑制IgE產生，增加吞噬細胞內鈣離子水平。
(2)先新發布治療報告：應用轉移因子治療將取得成效。
(二)預后
本病征的遠期預后尚不清楚，對能早期診斷積極治療者感染機會少，預后相對較好，否則可因嚴重感染而死亡，本病征還有發展為淋巴樣惡性腫瘤的可能。
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