小兒藥物誘發(fā)的溶血性貧血
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藥物誘發(fā)的溶血性貧血（drug-inducedhemolyticanemia ）按原因可分四大類：藥物誘發(fā)的紅細(xì)胞酶缺乏性溶血性貧血;藥物誘發(fā)不穩(wěn)定血紅蛋白的溶血性貧血;藥物或其毒性直接引起的溶血性貧血;藥物引起的免疫性溶血性貧血。其中以藥物誘發(fā)的免疫性溶血較為多見。
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小兒藥物誘發(fā)的溶血性貧血的病因
【發(fā)病原因】
青霉素類、磺胺類、利福平、異煙肼、對氨基水楊酸、鬼臼噻酚甙、噻嗪類、卡鉑、順鉑、非那西汀、奎寧、奎尼丁、α甲基多巴、左旋多巴、苯妥英鈉、氯丙嗪、利眠寧、氨基比林、安他唑林、頭孢噻肟、頭孢他丁、頭孢曲松、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、安乃近、殺蟲劑、睇波芬等，這些藥物都能誘發(fā)免疫性溶血。
【發(fā)病機制】
根據(jù)發(fā)生機制不同，將藥物誘發(fā)的免疫性溶血分為以下4種類型：
1.半抗原型(青霉素型)：以青霉素為例，由于機體產(chǎn)生了能與紅細(xì)胞結(jié)合的抗藥物(如青霉素)抗體，從而暴露出藥物的半抗原決定簇。在使用較低劑量治療的病人，并不發(fā)生溶血，直接Coombs試驗也極少陽性。這是因為低親合性IgG型抗青霉素抗體很常見。在血清中濃度極高時(每天2000萬U以上)，這種抗體能與紅細(xì)胞-藥物結(jié)合，調(diào)理的紅細(xì)胞在脾內(nèi)被單核巨噬細(xì)胞所吞噬而破壞，所以多為血管外溶血。溶血常較輕，偶可出現(xiàn)急重癥溶血。停藥后，溶血性貧血也很快停止。
2.自身抗體型(α甲基多巴型)：α甲基多巴治療的病人常同時存在抗核抗體、類風(fēng)濕因子和抗壁細(xì)胞抗體等。這些由藥物誘發(fā)的抗體能與正常的紅細(xì)胞表面抗原發(fā)生反應(yīng)，特異地針對Rh陽性的紅細(xì)胞膜起作用。發(fā)生溶血時，紅細(xì)胞多在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞。其機制可能為T抑制細(xì)胞功能受到抑制，從而使B細(xì)胞功能增強，產(chǎn)生不同的自身抗體。直接Coomb試驗(DAT)一般在用藥數(shù)月甚至數(shù)年才能轉(zhuǎn)為陽性。DAT或間接Coomb試驗(IAT)陽性不需要藥物的參與。發(fā)生溶血的病人停藥后，溶血可停止，自身抗體也可逐漸消失。
3.免疫復(fù)合物型(奎尼丁型)：常見藥物有奎寧、奎尼丁、非那西汀、磺胺藥、氯丙嗪、異煙肼、氯磺丙脲等，藥物本身或其代謝產(chǎn)物可與血漿蛋白結(jié)合，形成具有免疫原性的復(fù)合物。產(chǎn)生的藥物抗體(多為IgM)可與藥物-血漿蛋白結(jié)合成復(fù)合物，并黏附到紅細(xì)胞上。通過激活補體而發(fā)生溶血。這種免疫復(fù)合物可從紅細(xì)胞膜上分離，再吸附于另一紅細(xì)胞膜上，故少量藥物就可引起大量紅細(xì)胞破壞，產(chǎn)生血管內(nèi)溶血。抗人球蛋白試驗陽性，多為補體型。
4.混合型：是指溶血的發(fā)生由一種以上的機制所引起。有些病人因具有免疫原性的藥物-紅細(xì)胞的形成而對某些藥物特別敏感。這種藥物抗體的特異性不僅來自于藥物本身，還來自于紅細(xì)胞抗原，特別是Rhesus和I/i抗原系統(tǒng)。如鏈霉素為半抗原，可與紅細(xì)胞膜上的M抗原或D抗原牢固結(jié)合產(chǎn)生青霉素型溶血，又可產(chǎn)生能結(jié)合補體的IgG抗體而引起血管內(nèi)溶血。又如青霉素可引起免疫復(fù)合物型溶血或奎寧引起青霉素型溶血，在臨床上均有報道。
小兒藥物誘發(fā)的溶血性貧血的癥狀
診斷依據(jù)：
1.有自身免疫性溶血性貧血的證據(jù)。
2.此類病人都有既往服藥史，也有部分病人于長期用藥過程中發(fā)生。一般于停藥幾天或數(shù)周后溶血可隨之消失，貧血緩解。
3.直接Coombs試驗陽性；間接Coombs試驗陽性或相關(guān)藥物孵育后陽性。
主要臨床表現(xiàn)：急性溶血性貧血。
有個體差異，不同病人由同一種藥物誘發(fā)的溶血性貧血病情輕重程度也很不一致。典型病例在接觸藥物或氧化劑后，第1～3天開始出現(xiàn)血紅蛋白急劇下降，七天左右時，貧血最為嚴(yán)重。溶血的程度與有關(guān)藥物或化合物的劑量和患者紅細(xì)胞葡糖六磷酸脫氫酶（g6pd）缺乏的程度有關(guān)。患者如同時有感染，癥狀往往加重。如果本來有腎功能不全，由于藥物排泄慢，也會使癥狀加重。 重者可出現(xiàn)暗紅色甚至醬油樣尿（即血紅蛋白尿），伴腰酸背痛。最重者可出現(xiàn)少尿或閉尿及急性腎功能衰竭的癥狀、體征。g6pd缺乏較輕者在開始服藥后7～10天起，溶血逐漸減輕，血紅蛋白上升，病情開始逐漸好轉(zhuǎn)。這時即使引起溶血的藥物仍在服用，病情也會好轉(zhuǎn)，到一個月左右時血紅蛋白大多可恢復(fù)正常。g6pd缺乏較輕者，溶血常常是自限的，即使當(dāng)時仍在服用同樣的藥，溶血也會自行停止，貧血也會消失。但g6pd缺乏嚴(yán)重者，溶血就不是自限的。這種患者對更多種藥物敏感，貧血可以很嚴(yán)重，并出現(xiàn)血紅蛋白尿和急性腎功能衰竭，如不及時搶救，可以死亡。某些g6pd變異型酶活性減低較輕的病人溶血所以有自限性，是因為接觸氧化劑后，發(fā)生溶血的紅細(xì)胞都是酶活性極低或沒有活性的衰老紅細(xì)胞，溶血發(fā)生后，骨髓的造血功能大大加速，使外周血中出現(xiàn)大量新生紅細(xì)胞，而這些新生紅細(xì)胞含有較多的g6pd活性，足以抵御氧化劑的損害作用，因此溶血停止，血紅蛋白很快上升。不過，再經(jīng)數(shù)星期后，這些“新生”紅細(xì)胞已漸衰老，所含g6pd已很少，對氧化劑藥物又變得敏感，此時如再投以同樣藥物，則又可引起溶血和貧血。
青霉素引起的溶血，多在連續(xù)應(yīng)用大量青霉素1周以上發(fā)生，溶血多數(shù)較輕，重者可表現(xiàn)血紅蛋白迅速下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高。頭孢噻吩所需劑量不大，也可引起類似反應(yīng)。α甲基多巴引起的溶血多發(fā)生在用藥3～6個月或以上，溶血較輕，停藥1～2周后消退。奎尼丁型溶血發(fā)病急劇，貧血嚴(yán)重，多伴有血紅蛋白血癥和血紅蛋白尿癥，腎功能衰竭多見，少數(shù)發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血，少數(shù)患兒可有粒細(xì)胞或血小板減低。停用有關(guān)藥物后，血象可在1～2周內(nèi)恢復(fù)正常。以上3種藥物引起的溶血性貧血除臨床特點不盡相同外，抗人球蛋白試驗可助鑒別(表1)。
小兒藥物誘發(fā)的溶血性貧血的診斷
小兒藥物誘發(fā)的溶血性貧血的檢查化驗
1.血象：外周血血紅蛋白和紅細(xì)胞下降;血清膽紅素增高以間接膽紅素增高為主;
2.尿液檢查：有血紅蛋白尿、肌酐和尿素氮升高時，表明有腎功能受損;
3.Coombs試驗：直接Coombs試驗陽性;間接Coombs試驗陽性或相關(guān)藥物孵育后陽性；
4.抗人球蛋白試驗可助鑒別；
5. 應(yīng)常規(guī)做X線胸片、B超等檢查。
小兒藥物誘發(fā)的溶血性貧血的鑒別診斷
1.自身免疫性溶血性貧血(冷抗體型及溫抗體型)：本病的半抗原型與此病的主要區(qū)別，在于前者血清抗體僅與藥物包裹的紅細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，加上藥物接觸史，對二者間鑒別診斷具有決定性意義。免疫復(fù)合物型者抗補體血清的直接Coombs試驗呈陽性，與冷抗體型自身免疫性溶血性貧血類似，但前者結(jié)合冷凝集素試驗和D-L試驗陰性，加之間接Coombs試驗僅與相關(guān)藥物孵育后呈陽性，停服藥物后直接Coombs試驗轉(zhuǎn)為陰性，則不難對二者間診斷做出明確鑒別。α甲基多巴誘發(fā)的自身免疫性溶血性貧血者，直接Coombs試驗陽性(IgG型)，通常表現(xiàn)為Rh抗原特異性，對經(jīng)修飾的紅細(xì)胞間接Coombs試驗亦呈陽性。目前尚無特異血清學(xué)檢測手段來區(qū)別其與溫抗體型自身免疫性溶血性貧血，但停用相關(guān)藥物后貧血恢復(fù)和抗體消失支持前者的診斷。
2.先天性溶血性貧血(如遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥)：此病是一種家族遺傳性溶血性疾病，其臨床特點為程度不一的溶血性貧血、間歇性黃疸、脾腫大和脾切除能顯著改善癥狀。
3.還需注意與由于紅細(xì)胞代謝性疾病(如G-6-PD缺乏癥)發(fā)生的藥物參與的溶血性貧血相鑒別。
小兒藥物誘發(fā)的溶血性貧血的并發(fā)癥
重癥可并發(fā)血紅蛋白血癥和血紅蛋白尿癥，腎功能衰竭（腎臟功能部分或全部喪失的病理狀態(tài)。急性腎功能衰竭系因多種疾病致使兩腎在短時間內(nèi)喪失排泄功能，簡稱急性腎衰。慢性腎功能衰竭是由各種病因所致的慢性腎病發(fā)展至晚期而出現(xiàn)的一組臨床癥狀組成的綜合證）、DTC;少數(shù)可并發(fā)粒細(xì)胞和血小板減低。
小兒藥物誘發(fā)的溶血性貧血的預(yù)防和治療方法
【治療】
一旦發(fā)現(xiàn)有該病特征性癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，禁用誘發(fā)溶血的藥物。對重癥血管外溶血者可試用腎上腺皮質(zhì)激素治療，貧血嚴(yán)重者可輸注洗滌紅細(xì)胞(去除補體)。發(fā)生腎功能衰竭時應(yīng)按溶血尿毒癥處理。
【預(yù)后】
癥狀一般較輕，停藥后預(yù)后良好。極少數(shù)因嚴(yán)重溶血引起腎功能衰竭而致預(yù)后不好，多見于奎尼丁型。
小兒藥物誘發(fā)的溶血性貧血的護理
在臨床上使用有可能誘發(fā)本癥的藥物，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和合理劑量，并提高發(fā)生本病的警惕性，嚴(yán)密監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥;根據(jù)病情，采取相應(yīng)治療措施，以免病情加重。
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