小兒腎性尿崩癥
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腎性尿崩癥(nephrogenic diabetes insipidus)是一種腎小管對(duì)水重吸收功能障礙的疾病，屬尿濃縮功能障礙疾病范疇，是由于AVP低抗，有遺傳性和獲得性NDI。
目錄 |
小兒腎性尿崩癥的病因
(一)發(fā)病原因
1.遺傳性 屬伴性隱性遺傳，絕大多數(shù)為男性。
2.繼發(fā)性 可發(fā)生在各種慢性腎臟疾病(如低鉀性腎病、間質(zhì)性腎炎、慢性腎盂腎炎)藥物性腎損害等。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.遺傳性腎性尿崩癥 遠(yuǎn)端腎小管和集合管對(duì)ADH不敏感，或可能由于腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生cAMP不足或cAMP作用于管腔側(cè)胞膜致水通透性功能障礙。本病發(fā)病與兩種基因突變有關(guān)：
(1)加壓素2型受體(vasopressin type-2 receptor，V2R)基因突變：一種是V2R基因突變(性連鎖隱性遺傳)，該基因位于X染色體q27-28，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了60多種變異方式，突變后的V2R不能與ADH結(jié)合，腺苷酸環(huán)化酶也不能激活(受體后信息傳遞障礙)。90%的先天性NDI患者與該基因突變有關(guān)。
(2)水通道-2(aquaporin-2，AQP2)基因突變：另一種是AQP2基因突變，為常染色體顯性或隱性遺傳，編碼基因位于常染色體12q13。AQP2受到ADH兩種方式的調(diào)節(jié)：首先ADH激發(fā)含有AQP2的細(xì)胞質(zhì)小囊泡向主細(xì)胞頂膜易位，繼而ADH長(zhǎng)時(shí)相作用，使集合管AQP2的表達(dá)增加。10%先天性NDI與AQP2基因突變有關(guān)。
2.繼發(fā)性腎性尿崩癥 是因?yàn)樵l(fā)病破壞了腎髓質(zhì)的高滲狀態(tài)，使腎小管濃縮功能障礙。
小兒腎性尿崩癥的癥狀
1.多尿多飲 為本病突出的臨床表現(xiàn)。遺傳性者約90%發(fā)生于男性。在出生前可表現(xiàn)為羊水過(guò)多，可在出生時(shí)即有多尿多飲癥狀。一般在生后不久到10歲才發(fā)病，主要癥狀是多尿(低比重尿)、煩渴、多飲、生長(zhǎng)發(fā)育障礙等。重者患者表現(xiàn)高熱、抽搐、脫水、高鈉血癥等臨床癥狀和相應(yīng)表現(xiàn)。此型隨著年齡增長(zhǎng)，癥狀可逐漸減輕。繼發(fā)性者首先表現(xiàn)原發(fā)病的癥狀，以后才出現(xiàn)多尿、煩渴、脫水、血液濃縮等相應(yīng)癥狀體征。實(shí)驗(yàn)室檢查可有高鈉血癥、高氯血癥等。
2.低滲尿 尿比重常持續(xù)低于1.005，或尿滲量低于200mOsm/(kg.H2O)，給以溶質(zhì)利尿，亦只能達(dá)到與血漿等滲280～300mOsm/(kg.H2O)的程度。
3.高滲性脫水與血容量不足 由于嬰幼兒不能表示渴感，容易發(fā)生高滲性脫水及血容量不足，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和嬰兒智力發(fā)育障礙。如失水嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡。CDI及NDI以外因素引起脫水時(shí)，其尿液應(yīng)為濃縮尿，所以嬰兒脫水伴稀釋尿，應(yīng)警惕為本病的可能性。成年患者在不適當(dāng)限水或伴有滲量感受中樞障礙，也可發(fā)生嚴(yán)重高滲性脫水。
4.生長(zhǎng)發(fā)育遲緩 見(jiàn)于先天性NDI。
5.智力障礙與心理異常 一般認(rèn)為，智力遲鈍是先天性NDI的主要并發(fā)癥之一，Hoekstra等對(duì)17例患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示半數(shù)以上患者的智商可達(dá)到正常水平，不到半數(shù)的患者有程度不等的智商低下、注意力分散及心理障礙。
6.尿路積水 本病患者因長(zhǎng)期尿流量很大，無(wú)尿路梗阻也可發(fā)生尿路積水。長(zhǎng)期尿路積水可誘發(fā)或加重慢性腎衰竭。Zender等報(bào)道1例NDI成年患者，雙側(cè)腎積水、輸尿管積水、膀胱擴(kuò)張、慢性腎衰竭，在輕微外傷后發(fā)生了左側(cè)輸尿管破裂。
7.腦組織鈣化 本病常伴有顱內(nèi)鈣化，其發(fā)生率隨病程延長(zhǎng)而增高，與多尿多飲癥狀控制的好壞有關(guān)，可引起癲癇發(fā)作。
8.高前列腺素E綜合征(hyperprostaglandin E syndrome) 尿前列腺素E排泄量顯著增多，先天性及獲得性都有發(fā)生，控制這種現(xiàn)象可以使NDI的臨床表現(xiàn)緩解。
9.原發(fā)病的表現(xiàn) 獲得性NDI有基礎(chǔ)疾病的臨床表現(xiàn)及相應(yīng)的腎臟病理改變。部分患者癥狀較輕，為不完全性NDI。藥源性NDI除見(jiàn)于長(zhǎng)期使用鋰鹽的患者以外，其他藥物引起NDI主要見(jiàn)于ICU的危重患者，他們接受多種藥物治療，尤其是抗生素和抗腫瘤藥。
10.病理改變 本病無(wú)顯著病理學(xué)改變，成年患者可以發(fā)現(xiàn)一些超微變化。Ishii報(bào)道1例58歲的先天性NDI，腎臟活組織檢查發(fā)現(xiàn)，集合管上皮細(xì)胞線粒體變小變圓，刷狀緣減少。
1.定性診斷 成年患者每天尿量大于2.5L，或每天尿量大于30ml/kg，排除滲透性利尿因素(使用甘露醇或存在糖尿病)及使用利尿劑等因素引起的多尿癥后，可診斷為尿崩癥。根據(jù)發(fā)病年齡、典型癥狀(多尿、脫水、煩渴、發(fā)熱等)，結(jié)合家族史及實(shí)驗(yàn)室檢查并排除其他原因引起的多尿可做出本病之診斷。
2.病因診斷 經(jīng)過(guò)上述定性診斷確診為NDI后，要進(jìn)一步明確NDI是原發(fā)性的還是獲得性的。原發(fā)性者經(jīng)過(guò)家系調(diào)查多能明確，有條件的醫(yī)院還可進(jìn)行基因分析。獲得性者有相應(yīng)的全身性疾病的臨床表現(xiàn)，診斷不難。
小兒腎性尿崩癥的診斷
小兒腎性尿崩癥的檢查化驗(yàn)
1.本病發(fā)病與兩種基因突變有關(guān) 一是加壓素2型受體基因突變(性連鎖隱性遺傳)，位于X染色體q27-28，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了60多種變異方式。二是水通道-2基因突變，為常染色體顯性或隱性遺傳，編碼基因位于常染色體12q13。
2.尿液檢查 尿比重低于1.005，尿滲量低于200mOsm/(kg.H2O)，給以溶質(zhì)利尿，亦只能達(dá)到280～300mOsm/(kg.H2O)。
3.血液檢查 可有高鈉血癥、高氯血癥等。血鈉>150mmol/L，晚期NPN和肌酐可增高。
B超、影像學(xué)等各種檢查可發(fā)現(xiàn)羊水過(guò)多，出生后有腎積水、輸尿管積水、膀胱擴(kuò)張等。腦X線片檢查、CT檢查可發(fā)現(xiàn)腦組織鈣化，腦電圖有異常波或癇樣放電等。
小兒腎性尿崩癥的鑒別診斷
確診為尿崩癥后，需鑒別垂體尿崩癥、精神性多飲多尿癥、CDI及NDI等。
1.精神性煩渴癥與CDI的臨床特點(diǎn)
(1)精神性煩渴癥：以女性多見(jiàn)，常有精神因素。尿量多變，夜尿增多不如白晝。可伴其他神經(jīng)官能癥主訴。長(zhǎng)期強(qiáng)迫水化可使腎皮-髓質(zhì)的滲量梯度被洗脫，ADH作用于腎小管后雖然水通道開(kāi)放，但腎間質(zhì)內(nèi)無(wú)高滲狀態(tài)存在，水不能吸收，尿液依然濃縮障礙，造成鑒別診斷上的困難。
(2)CDI：是指下丘腦或(和)垂體病變引起ADH分泌釋放不足，臨床特征是在有多尿多飲的同時(shí)，生理性ADH分泌刺激因子不能引起適當(dāng)?shù)腁DH分泌與釋放。
2.鑒別診斷步驟
(1)測(cè)定血漿滲量和(或)血鈉濃度：在自由攝水情況下測(cè)定基礎(chǔ)血漿滲量和(或)血清鈉離子濃度，如果分別大于295mOsm/(kg.H2O)或143mmol/L，可排除精神性煩渴癥，診斷過(guò)程直接進(jìn)入第(3)步，以區(qū)別診斷CDI和NDI。在血糖和尿素氮升高時(shí)，測(cè)定血清鈉濃度更為準(zhǔn)確。
(2)奪水試驗(yàn)：基礎(chǔ)血漿滲量和鈉濃度不增高者，先進(jìn)行奪水試驗(yàn)，如果在體重下降5%，血漿滲量和血清鈉濃度升高到295mOsm/(kg.H2O)或143mmoL/L、尿液濃縮，則精神性煩渴癥診斷成立;如血、滲量和血清鈉濃度不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，尿液不能濃縮，診斷程序進(jìn)入第(3)步。
(3)注射ADH水劑：0.01U/kg，在2h內(nèi)每30分鐘留尿1次。如果最高尿滲量比試驗(yàn)前增加50%以上，則CDI診斷成立;如果達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，再給予0.05U/kg ADH水劑，以區(qū)別部分性與完全性NDI。
(4)測(cè)定ADH、血漿及尿滲量：如奪水試驗(yàn)引起尿液濃縮，則精神性煩渴癥、部分性NDI及不完全性CDI都有可能。這時(shí)必須在奪水試驗(yàn)結(jié)束時(shí),測(cè)定血漿ADH水平、血漿滲量及尿滲量，并與血清ADH-血清滲量或血清ADH-尿滲量關(guān)系曲線對(duì)照，前者有助于區(qū)別精神性煩渴癥與CDI;后者有助于區(qū)別部分性與完全性NDI。如果血清滲量尚不足以區(qū)別正常與異常ADH反應(yīng)［>295mOsm/(kg.H2O)］，則以0.1mg/(kg.min)速度滴注3%氯化鈉2h，重復(fù)測(cè)定血漿滲量與ADH水平。禁水試驗(yàn)診斷尿崩癥時(shí)，有25%左右的患者仍不能明確診斷。鑒別診斷的難點(diǎn)在精神性煩渴癥與部分性CDI的區(qū)別。單次血清ADH測(cè)定不能完全區(qū)分上述兩種情況。
(5)1-脫氨-8-右旋-精氨酸加壓素試驗(yàn)：如果測(cè)定血清ADH有困難，患者住院試驗(yàn)性給予1-脫氨-8-右旋-精氨酸加壓素(1-desamino-8-d-arginine vasopressin)25μg，每12小時(shí)1次，療程為2天，密切觀察病情變化。如多尿多飲糾正，且不發(fā)生低鈉血癥，CDI診斷成立。如果多尿好轉(zhuǎn)，多飲無(wú)變化，或發(fā)生水中毒的表現(xiàn)，極有可能是精神性煩渴癥，立即停止上述治療，測(cè)定ADH，明確診斷。如果ADH治療后多尿和多飲都不改善，則為NDI。在某些患者更大劑量的ADH治療可以區(qū)別完全性與不完全性NDI。
(6)測(cè)定尿AQP2：Kanno等研究了測(cè)定尿液中AQP2對(duì)NDI診斷的意義。結(jié)果顯示AQP2的可溶性成分及結(jié)合成分都可在尿中測(cè)定。正常人從禁水狀態(tài)轉(zhuǎn)為水負(fù)荷后，尿中AQP2顯著下降，給予去氨基加壓素后，尿AQP2顯著增加。CDI患者給予ADH后的反應(yīng)與正常人相同，但NDI患者則沒(méi)有這種反應(yīng)。所以他們認(rèn)為，尿AQP2測(cè)定可用于診斷腎臟對(duì)ADH的反應(yīng)性。值得注意的是，有時(shí)精神性煩渴癥、CDI及NDI可以并存，這增加了鑒別診斷的復(fù)雜性。Posner等報(bào)道1例鋰鹽引起NDI的患者伴發(fā)一過(guò)性CDI。Sone等報(bào)道1例50歲的患者，精神性煩渴癥引起腎臟皮質(zhì)-髓質(zhì)滲量梯度洗脫，并發(fā)一過(guò)性NDI。
小兒腎性尿崩癥的并發(fā)癥
高滲性脫水、抽搐、生長(zhǎng)發(fā)育障礙、智力障礙、尿路積水和慢性腎功能衰竭等。
小兒腎性尿崩癥的預(yù)防和治療方法
(一)治療
1.保證入量和足夠的營(yíng)養(yǎng) 在任何時(shí)候都要保持充分的體液量，保持足夠的水負(fù)荷對(duì)于嬰幼兒患者及ADH感受中樞有缺陷的患者來(lái)說(shuō)，更為重要。
2.對(duì)癥療法 包括補(bǔ)充液量、減少溶質(zhì)攝入，口服困難者應(yīng)給予靜脈輸液(給予葡萄糖溶液、低張含鈉液等)。限鈉有益于減輕多尿多飲癥狀。
3.藥物療法 (1)利尿劑：經(jīng)臨床實(shí)踐證明，氫氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶對(duì)NDI有效。氫氯噻嗪作用于髓襻升支皮質(zhì)部，抑制氯化鈉重吸收，增加尿鉀排泄量;阿米洛利和氨苯蝶啶作用于遠(yuǎn)端腎小管和皮質(zhì)集合管，抑制氯化鈉重吸收的同時(shí)對(duì)鉀離子有潴留作用。以上兩類(lèi)藥物的作用部位不同，有協(xié)同或相加利尿作用，所以臨床上在治療NDI時(shí)，常將氫氯噻嗪與阿米洛利或氨苯喋啶聯(lián)合應(yīng)用。利尿劑治療NDI的機(jī)制不明，可能是此類(lèi)藥物引起利尿，使細(xì)胞外容量減少，導(dǎo)致近端小管重吸收氯化鈉和水增加，因而氯化鈉和水到達(dá)遠(yuǎn)端腎單位也就減少。如能同時(shí)限制鈉的攝入，則療效更顯著。Ishii報(bào)道1例成年患者，三氯噻嗪及氨苯蝶啶聯(lián)合使用也能顯著減少尿量，提高尿滲量。Uyeki等首次報(bào)道使用氫氯噻嗪加阿米洛利治療嬰兒NDI，取得良好療效。一般認(rèn)為利尿劑治療NDI療效顯著，毒副作用少，患者的耐受性較好。Van Lieburg等對(duì)30例先天性NDI患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果顯示87%的患者在2.5歲前明確診斷，大多數(shù)患者經(jīng)過(guò)氫氯噻嗪-阿米洛利長(zhǎng)期治療沒(méi)有發(fā)生顯著并發(fā)癥，2例患者發(fā)生腎積水，在輕微的外傷后發(fā)生輕度的尿路破裂，另有2例患者發(fā)生了急性尿潴留。Kirchlechner等報(bào)道4例兒童患者，給予氫氯噻嗪3mg/kg及阿米洛利0.3mg/kg持續(xù)5年以上，所有患者都未發(fā)生脫水及電解質(zhì)紊亂，生長(zhǎng)發(fā)育正常，沒(méi)有腦部鈣化及癲癇發(fā)作。1例發(fā)生心理障礙及泌尿道超聲異常。氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)：因其利尿作用使細(xì)胞外液減少，氯化鈉重吸收減少，從而增加近端腎小管濾液重吸收，達(dá)到減少尿量的治療效果。
(2)非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)：NDI患者伴有高前列腺素E綜合征，這是使用NSAIDs治療NDI的基礎(chǔ)。Hohler等報(bào)道，這類(lèi)患者使用NSAIDs后，既能阻止前列腺素生成，又能改善臨床癥狀。幾點(diǎn)注意事項(xiàng)： ①NSAIDs與噻嗪類(lèi)利尿劑聯(lián)合應(yīng)用療效更好：Hochberg等報(bào)道1組9例AQP2基因突變NDI患者，先給予去氨基加壓素(desmopressin)5～100mg，8例患者于數(shù)天后給予低鈉飲食及噻嗪類(lèi)利尿劑，4～11周后再加用布洛芬。研究結(jié)果顯示，基礎(chǔ)狀態(tài)下尿PGE2、6-酮-PGF-1α比正常對(duì)照組顯著增高。去氨基加壓素不能增加本病患者的尿滲量，尿滲量維持于60～70mOsm/(kg.H2O)。限鈉聯(lián)合噻嗪利尿劑可以使尿量減少30%，血漿滲量平均下降15mOsm/(kg.H2O)，尿滲量增加80～96mOsm/(kg.H2O);加用布洛芬后尿量減少38%，血漿滲量平均下降22mOsm/(kg.H2O)，尿滲量平均增加146mOsm/(kg.H2O)。 ②對(duì)于某些NDI患者，NSAIDs的療效可能比利尿劑更好，甚至可作為急救用藥。Lam等報(bào)道1例鋰鹽引起的NDI，禁食48h誘發(fā)嚴(yán)重高滲性脫水與昏迷，尿量可達(dá)24L/d，大量補(bǔ)水不能糾正高滲狀態(tài)，給予1-脫氨-8-右旋-精氨酸加壓素、噻嗪利尿劑及阿米洛利均不能減少尿量。給予150mg吲哚美辛后尿量立即減少一半，繼而尿量及血清鈉濃度恢復(fù)正常。血清肌酐從135μmoL/L上升到173μmol/L，當(dāng)其劑量減少到75mg/d時(shí)，血清肌酐下降到152μmool/L，尿量也穩(wěn)定于2L/d。 ③NSAIDs用于治療NDI的安全性較用于其他腎臟疾病高：這可能與患者同時(shí)伴有高前列腺素E綜合征有關(guān)。在1997年前總共文獻(xiàn)報(bào)道22例NDI(16例先天性，6例鋰鹽引起的)患者使用NSAIDs，都能在數(shù)小時(shí)內(nèi)使尿量減少1/3，少數(shù)患者可引起輕度腎功能減損，大多數(shù)患者(僅1例例外)在NSAIDs減少劑量后腎功能改善。有人研究發(fā)現(xiàn)，氫氯噻嗪用于NDI，減少尿量及鋰清除率的作用在加用NSAIDs后進(jìn)一步加強(qiáng)，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率及腎血流量沒(méi)有顯著影響。但是，患者對(duì)氫氯噻嗪-吲哚美辛聯(lián)合用藥的耐受性不如氫氯噻嗪-阿米洛利療法。 ④NSAIDs治療先天性NDI，在宮內(nèi)及宮外都有良好療效：Smith等報(bào)告他們先用吲哚美辛治療羊水過(guò)多取得良好的療效，胎兒出生后明確診斷有NDI，繼續(xù)使用吲哚美辛仍有顯著療效。
(3)前列腺素合成抑制劑：如吲哚美辛(消炎痛)、阿司匹林等，可減少尿量并增加尿滲透壓。
(4)卡馬西平：Czako等使用卡馬西平分別對(duì)CDI和NDI患者進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)卡馬西平對(duì)CDI患者有效，而對(duì)NDI患者無(wú)效，因而認(rèn)為卡馬西平的作用與ADH類(lèi)似。但是Brooks等報(bào)道，狂躁癥患者使用碳酸鋰誘發(fā)NDI后，加用卡馬西平可以控制多尿多飲。
(5)ADH制劑：對(duì)于部分NDI及合并CDI的患者可能有一定的療效。Jonat等報(bào)道1例先天性NDI患者伴頑固性遺尿癥，在使用噻嗪類(lèi)利尿劑及飲食治療使尿量減少2/3而遺尿癥不好轉(zhuǎn)的情況下，給予1-脫氨-8-右旋-精氨酸加壓素后緩解。
4.病因治療 一些獲得性NDI，去除病因可糾正NDI。由長(zhǎng)期使用鋰鹽引起者，停藥只能使NDI部分好轉(zhuǎn)，有的則長(zhǎng)期存在。所以早期預(yù)防與動(dòng)態(tài)觀察極為重要，定期測(cè)定血清鋰鹽濃度和24h尿量。鋰鹽引起NDI的危害性不僅在于它易引起脫水，而且它還可使藥物的毒性作用加重。其他原因引起的繼發(fā)生NDI，及時(shí)去除病因多能逆轉(zhuǎn)。Buridi等報(bào)道1例成年患者，因?yàn)榇罅匡嬘密涳嬃希?a href="/w/%E4%BD%8E%E9%92%BE%E8%A1%80%E7%97%87" title="低鉀血癥">低鉀血癥、低鉀性腎病、NDI，經(jīng)禁食軟飲料、限鈉、補(bǔ)鉀及少量使用噻嗪類(lèi)利尿劑后完全康復(fù)。Ellis等報(bào)道1例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者并發(fā)NDI，在手術(shù)切除甲狀旁腺后腎臟濃縮功能立即恢復(fù)。
(二)預(yù)后智力及生長(zhǎng)發(fā)育障礙不可逆轉(zhuǎn)。先天性者為終生性疾病，成年后癥狀可減輕。發(fā)生高滲性脫水可危及患兒生命。鋰鹽引起者，停止用藥后，NDI可長(zhǎng)期存在，Stone報(bào)道1例在停藥8年后，Thompson等報(bào)道1例在停藥10年后，仍然多尿多飲。
小兒腎性尿崩癥的護(hù)理
重點(diǎn)在繼發(fā)性NDI的預(yù)防，因其中相當(dāng)部分屬醫(yī)源性，臨床應(yīng)須警惕。而CDI的預(yù)防，須參照其他出生缺陷性疾病。為降低本癥發(fā)生率，預(yù)防應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前，加強(qiáng)遺傳病咨詢工作。婚前體檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問(wèn)疾病家族史、個(gè)人既往病史，家族史等。孕婦盡可能避免危害因素，包括遠(yuǎn)離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產(chǎn)前保健的過(guò)程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時(shí)還要進(jìn)行染色體檢查。一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內(nèi)的安危;出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預(yù)后如何等等。采取切實(shí)可行的診治措施。
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