臨床生物化學(xué)/黃疸的發(fā)生機(jī)制
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黃疸是指高膽紅素血癥引起皮膚、鞏膜和粘膜等組織黃染的現(xiàn)象。正常人血清膽紅素小于1mg/dl（10mg/L），其中未結(jié)合膽紅素占80％。當(dāng)膽紅素超過正常范圍，但又在2mg/dl以內(nèi)，肉眼難于察覺，稱為隱性黃疸。如膽紅素超過2mg/dl（可高達(dá)7-8mg/dl）即為顯性黃疸。
黃疸按原因可分為溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸；按發(fā)病機(jī)制可分為膽紅素產(chǎn)生過多性、滯留性及反流性黃疸；按病變部位可分為肝前性、肝性和肝后性黃疸；按治療觀點(diǎn)又可分為內(nèi)科性和外科性黃疸。較為合理的是按血中升高的膽紅素的類型分為高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸兩大類，然后再按病因、發(fā)病機(jī)制等細(xì)分。
黃疸發(fā)生的機(jī)制如下：
（一）膽紅素形成過多
膽紅素在體內(nèi)形成過多，超過肝臟處理膽紅素的能力時(shí)，大量未結(jié)合膽紅素即在血中積聚而發(fā)生黃疸。未結(jié)合型膽紅素形成過多的原因包括溶血性與非溶血性兩大類。臨床上任何原因引起大量溶血時(shí)，紅細(xì)胞破壞釋放的大量血紅蛋白即成為膽紅素的來(lái)源。非溶血性的膽紅素形成過多則多見于無(wú)效造血而產(chǎn)生過多膽紅素。
（二）肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降
這包括：①肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取障礙；②肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的結(jié)合障礙（肝細(xì)胞中葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性降低）；③肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄障礙（肝內(nèi)膽汁淤滯、乙醇性肝炎等）。
（三）膽紅素在肝外的排泄障礙，逆流入血而引起黃疸
新生兒生理性黃疸的成因有下述幾方面：①新生兒肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性不高；②膽紅素在新生兒體內(nèi)產(chǎn)生較多；③新生兒肝細(xì)胞內(nèi)缺乏Y蛋白，故攝取膽紅素的能力
也比成人差，這些都可能促使新生兒生理性黃疸的發(fā)生。
高未結(jié)合膽紅素血癥及高結(jié)合膽紅素血癥的常見疾病見表10-10，10-11。
表10-10 高未結(jié)合膽紅素血癥的疾病
| ㈠膽紅素生成增加 |
| ⒈溶血性黃疸 |
| ⑴新生兒溶血性黃疸（血型不合妊娠） |
| ⑵遺傳性異常血紅蛋白病：鐮狀細(xì)胞貧血、珠蛋白生成障礙性貧血 |
| ⑶紅細(xì)胞膜異常癥：遺傳性球形紅細(xì)胞癥、遺傳性橢圓形紅細(xì)胞癥 |
| ⑷先天性紅細(xì)胞酶異常癥：丙酮酸激酶缺損癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺損癥 |
| ⒉早期膽紅素的增加 |
| ⑴原發(fā)性早期高膽紅素血癥 |
| ⑵先天性骨髓性卟啉癥 |
| ㈡肝內(nèi)膽紅素處理功能異常 |
| ⒈結(jié)合酶活性低 |
| ⑴新生兒高膽紅素血癥 |
| ⑵肝未成熟遷延性新生兒黃疸 |
| ⑶Grigler-Najjar綜合征（肝葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶缺陷） |
| ⒉結(jié)合障礙 |
| ⑴哺乳性黃疸：母乳中孕烷3α，20β-二醇對(duì)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制所引起 |
| ⑵Lucey-Driscoll綜合征：孕烷二醇等對(duì)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制所引起 |
| ⒊肝的攝取機(jī)制及向肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙 |
| ⑴Gilbert綜合征：先天性或家族性葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性低下，肝細(xì)胞膜的異常或肝細(xì)胞內(nèi)色素結(jié)合蛋白的異常，引起膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙 |
| ⑵先天性甲狀腺功能低下癥：肝排泄膽紅素功能降低，新生兒黃疸癥狀長(zhǎng)期持續(xù) |
| ⒋胃腸道狹窄或閉鎖 |
表10-11 高結(jié)合膽紅素血癥的疾病
| ㈠肝細(xì)胞損傷 |
| ⒈乳兒肝炎 |
| ⒉急性肝炎 |
| ⑴病毒性肝炎：血清性肝炎、傳染性肝炎、水皰疹性肝炎、先天性風(fēng)疹 |
| 癥候群、卵黃囊-B病毒肝炎、腺病毒感染、巨細(xì)胞病毒肝炎等 |
| ⑵細(xì)菌感染并發(fā)的肝炎、敗血癥、肺炎、腎盂腎炎 |
| ⑶先天性梅毒 |
| ⑷弓形體病 |
| ⒊慢性肝炎 |
| ⒋肝硬化 |
| ㈡由肝細(xì)胞向毛細(xì)膽管排泄的異常 |
| ⒈Dubin-Johnson綜合征 |
| ⒉Rotor綜合征 |
| ㈢肝內(nèi)膽汁淤滯 |
| ⒈先天性肝內(nèi)膽管閉鎖癥 |
| ⒉總膽管性肝炎 |
| ⒊原發(fā)性膽汁性肝硬化 |
| ⒋Byler病引起的先天性肝內(nèi)膽管閉鎖 |
| ㈣肝外膽汁淤滯 |
| ⒈肝外膽道閉鎖癥 |
| ⒉總膽管擴(kuò)張癥 |
| ㈤由先天性代謝異常所引起的非溶血性黃疸 |
| ⒈半乳糖血癥 |
| ⒉酪氨酸血癥 |
| ⒊α1-抗胰蛋白酶缺乏癥 |
| ⒋果糖血癥 |
五、黃疸的鑒別試驗(yàn)
⒈高結(jié)合膽紅素性黃疸與高未結(jié)合膽紅素性黃疸的鑒別依靠結(jié)合膽紅素與未結(jié)合膽紅素的分別定量。高結(jié)合膽紅素性黃疸血中結(jié)合膽紅素增高，高未結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí)則血中未結(jié)合膽紅素增高；高結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí)尿中膽紅素陽(yáng)性，膽素原視病因而異，可以增加（肝炎）、減少或消失（梗阻）；高未結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí)，尿中膽紅素陰性，尿中膽素原增加。
⒉梗阻與非梗阻性（肝細(xì)胞性）高結(jié)合膽紅素性黃疸的鑒別可聯(lián)合應(yīng)用反映膽道梗阻（ALP、LAP、γ-GT、血清總膽固醇、總膽汁酸）及肝細(xì)胞損傷（ALT、AST、LDH活性、血清總蛋白及白蛋白定量等）的檢驗(yàn)指標(biāo)來(lái)加以鑒別。
⒊肝內(nèi)淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別可應(yīng)用病史、肝功能試驗(yàn)、潑尼松治療試驗(yàn)、苯巴比妥治療試驗(yàn)等進(jìn)行鑒別。對(duì)于原發(fā)性膽汁性肝硬化，其發(fā)病可能與免疫機(jī)制有關(guān)，膽管的抗原與來(lái)自肝門靜脈的抗體反應(yīng)，并與補(bǔ)體結(jié)合在膽道被吸附，在膽道壁形成免疫復(fù)合物。原發(fā)性膽汁性肝硬化血中ALP活性增高，γ-GT及5-核苷酸酶活性增高，IgM增高，抗線粒體抗體陽(yáng)性。關(guān)于肝內(nèi)性膽汁淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別見表10-12。
⒋溶血性、肝細(xì)胞性及梗阻性黃量的鑒別（見表10-13）。
表10-12 肝內(nèi)膽汁淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別
| 肝內(nèi)膽汁淤滯 | 肝外梗阻性黃疸 | ||
| 癥狀 | 肝炎樣發(fā)病 | 常有發(fā)熱，疼痛 | |
| 血沉 | 正常 | 加快 | |
| 白細(xì)胞數(shù) | 正常 | 正常或增加 | |
| 血中膽紅素 | 不定 | 一般較高 | |
| 血清ALP（KA單位） | 多在30單位以下 | 30單位以上高值 | |
| 血清膽固醇 | 不定 | 一般較高 | |
| 尿中（靛甙）尿藍(lán)母 | 陰性 | 陽(yáng)性 | |
| 藥物引起 | 常有 | 無(wú) | |
| 對(duì)腎上皮質(zhì)激素的反應(yīng) | 常有 | 無(wú) | |
| 膽道造影 | 肝外膽管阻塞 | （－） | （＋） |
| 肝外膽管擴(kuò)大 | （－） | （＋） | |
| 肝內(nèi)膽管多球狀 | （－） | （＋） | |
| 肝活檢 | 小葉中心膽汁沉積 | 早期出現(xiàn) | 早期出現(xiàn) |
| 毛細(xì)膽管膽汁沉積 | （－）晚期出現(xiàn) | 晚期出現(xiàn) | |
| 膽汁栓，″膽汁湖″ | （－） | 晚期出現(xiàn) | |
| 肝門靜脈區(qū)浮腫 | 不顯著 | 顯著 | |
| 肝門靜脈區(qū)粒細(xì)胞浸潤(rùn) | 無(wú) | 顯著 | |
| 嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn) | 常有 | 不明顯 | |
| 膽管擴(kuò)大 | （－） | 早期出現(xiàn) | |
| 肝細(xì)胞灶狀壞死 | 早期可有發(fā)現(xiàn) | 晚期出現(xiàn) | |
表10-13 溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸及梗阻性黃疸的鑒別
| 溶血性黃疸 | 肝細(xì)胞性黃疸 | 梗阻性黃疸 | ||
| 膽 | 血漿總膽紅素 | 多在5mg/dl | 1-70mg/dl | 不全梗阻10-15mg/dl |
| 紅 | 濃度 | 以內(nèi) | 完全梗阻20-30mg/dl | |
| 素 | 未結(jié)合膽紅素 | 高度增加 | 增加 | 增加 |
| 代 | 結(jié)合膽紅素 | 正常 | 增加 | 高度增加 |
| 謝 | 尿膽紅素定性 | 陰性 | 陽(yáng)性 | 強(qiáng)陽(yáng)性 |
| 試 | 尿中膽素原 | 增多 | 不定，或升高 | 減少或消失 |
| 驗(yàn) | 糞中膽素原 | 增多 | 減少 | 減少或消失 |
| 血 | 電泳譜 | 正常 | Alb減少，γ-球蛋 | 球蛋白明顯升高 |
| 清 | 白升高 | |||
| 蛋 | ||||
| 白 | 脂蛋白X | 陰性 | 一般陰性 | 明顯增高 |
| 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 | 正常，稍高 | 肝炎急性期增高 | 正常或增高 | |
| 堿性磷酸酶 | 正常 | 正常或輕度增高 | 明顯增高 | |
| 亮氨酸氨肽酶 | 正常 | 可增高 | 明顯增高 | |
| γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 | 正常 | 可增高 | 明顯增高 | |
| 其 | 凝血酶原時(shí)間 | 正常 | 延長(zhǎng)，不易被維生素K糾正 | 延長(zhǎng)，能被維生素K糾正 |
| 膽固醇 | 正常 | 降低，膽固醇酯明顯降低 | 增高 | |
| RBC脆性 | 降低 | 正常 | 正常 | |
| 他 | RBC壽命 | 降低 | 正常 | 正常 |
| 網(wǎng)織RBC | 增多 | 正常 | 正常 |
 膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán) | 某些肝病的生化機(jī)制  |
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