達菲
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目前市場上銷售的達菲為羅氏制藥獨家生產的抗流感藥物，其通用名稱為磷酸奧司他韋（Oseltamivirphosphate）。奧司他韋（Oseltamivir）于1999年在瑞士上市，2001年10月在我國上市。達菲是一種非常有效的流感治療用藥，并且可以大大減少并發癥（主要是氣管與支氣管炎、肺炎、咽炎等）的發生和抗生素的使用，因而是目前治療流感的最常用藥物之一，也是公認的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的藥物之一。
目錄 |
基本信息
其化學名稱為（3R，4R，5S）－4-乙酰胺－5-氨基－3（1－乙基丙氧基）－1
－環己烯－1－羧酸乙酯，化學物質登記號CASRN為196618－13-0。奧司他韋口服后經肝臟和腸道酯酶迅速催化轉化為其活性代謝物奧司他韋羧酸，奧司他韋羧酸的構型與神經氨酸的過渡態相似，能夠競爭性地與流感病毒神經氨酸酶（NA，neu－raminidase，也有稱作神經氨酸苷酶）的活動位點結合，因而是一種強效的高選擇性的流感病毒NA抑制劑（NAIs），它主要通過干擾病毒從被感染的宿主細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。
也就是前面所說的奧司他韋的磷酸鹽，化學物質登記號CASRN為204255－11－8。達菲于1999年被美國FDA批準上市，在中國已于2004年7月上市。從藥物經濟學的角度來看，盡管使用達菲的藥品費用并不算低，每天服用兩次，每次mg，藥品零售價相當于每天60元，5天一個療程相當于300元左右?！ ?/p>
藥品說明書
概況
【通用名稱】
【英文名稱】
Oseltamivir Capsules
【商品名稱】
達菲? Tamiflu（克流感）
【成份】
本品主要成分及其化學名為：磷酸奧司他韋
化學名為：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-環己烯-1羧酸乙酯磷酸鹽
其結構式為：（圖另...）
分子式：C16H28N2O4.H3PO4
分子量：410.4
【性狀】
本品為灰白色和淺黃色雙色膠囊，內容物為白色至黃白色粉末?！ ?/p>
藥理毒理
磷酸奧司他韋是其活性代謝產物的藥物前體，其活性代謝產物是強效的選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。病毒神經氨酸酶活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞的釋放和感染性病毒在人體內進一步傳播是關鍵的。
藥物的活性代謝產物抑制甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶。體外在很低的毫微克分子濃度即有抑制效應。在體外觀察到活性代謝產物抑制流感病毒生長，在體內也觀察到其抑制流感病毒的復制和致病性。
本品通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。
在III期臨床試驗中，病人從出現臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過60小時。這種治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續的時間，最多時減少45小時。與安慰劑對照，確診為流行性感冒的病人服用磷酸奧司他韋可使疾病的嚴重程度減輕大約40%。更重要的是，磷酸奧司他韋減少那些與抗生素治療流感受相關的并發癥的發生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。
對自然獲得的和實驗室獲得的流行感冒進行的研究顯示：應用磷酸奧司他韋并沒有損害人類對感染的正常的抗體反應。受試者對流感滅活疫苗的抗體反應并沒有受磷酸奧司他韋的影響。
對病毒耐藥的可能性給予了深入的研究。在臨床分離株中，病毒耐藥性的發生率取決于亞型，大約為2%。耐藥病毒的攜帶者可以象正常情況一樣清除病毒，臨床上并沒有趨于惡化的跡象。耐藥基因型無優勢可言，并且對人的感染性降低?！ ?/p>
藥代動力學
吸收
口服給藥后，奧司他韋很容易被胃腸道吸收，大部分被肝、腸酯酶轉化為活性代謝產物。至少75%的口服劑量以活性代謝產物的形式進入體循環。同活性代謝物相比，藥物前體的暴露小于5%。藥物前體和其代謝產物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進食影響。（見用法用量）
分布
活性代謝產物的平均分布容積（V ss ）在人體中大約是23升。
對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性部分可以到達所有被流感病毒侵犯的靶組織。研究顯示在口服給予磷酸奧司他韋后，其活性代謝產物在肺、氣管、支氣管肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳這些部位都有積聚。
活性代性產物與人血漿蛋白的結合可以忽略不計（大約3%）。
代謝
磷酸奧司他韋大部分被位于肝臟和腸道的酯酶轉化為活性代謝產物。磷酸奧司他韋或其活性代謝產物都不是主要細胞色素同工酶的底物或抑制劑。所以不大可能因為對這些酶的競爭抑制而引發藥物間相互作用。（見藥物相互作用）
消除
吸收的奧司他韋主要（＞90%）通過轉化為活性代謝產物而清除?；钚源x產物不再被進一步代謝，而是由尿排泄。在大多數受試者，活性代謝產物的達峰血漿濃度以半衰期6~10小時降低。超過99%的活性代謝產物由腎臟排泄。腎臟的清除率（18.8L/h）超過腎小球濾過率（7.5L/h ），表明除了腎小球濾過外，還有腎小管排泄這一途徑?？诜?a href="/w/%E6%94%BE%E5%B0%84%E6%80%A7%E7%89%A9%E8%B4%A8" title="放射性物質">放射性物質標記過的藥物后，只有不超過20%的劑量由糞便排泄?！ ?/p>
特殊人群的藥代動力學
腎功能不全患者
對不同程度的腎功能不全患者給予100mg磷酸奧司他韋，每日兩次，服用五天，顯示活性代謝產物水平與降低腎功能成反比。對肌酐清除率小于30ml/min的患者建議做劑量調整。目前沒有研究數據指導腎功能衰竭患者的用藥（肌酐清除小于10ml/nin），所以對該人群用藥時要慎重（見注意事項和特殊劑量指導）。
肝功能不全患者
口服磷酸奧司他韋后。肝功能不全患者并沒有象預期那樣體內奧司他韋水平增高或其活性代謝產物水平降低。（見特殊劑量指導）
老年人
給予相同劑量的磷酸奧司他韋，同年輕人相比，老年人（年齡在65—78歲間）的穩態代謝物水平比年輕人高25~35%，而兩個人群藥物半衰期很相似?？紤]到藥物暴露量和耐受力，老年人不必調整劑量。（見特殊劑量指導）
兒童
對一小組5~18歲兒童給予單劑2mg/kg的粉末劑，口服建立藥代曲線，數據顯示兒童年齡越小，對藥物前體和其活性代謝產物的清除越快，人體對每mg/kg計量單位的承受越少。比如給予5-8歲兒童2mg/kg的劑量，若要達到可比性。即相當于要給予成年人單劑75mg奧司他韋（大約為1mg/kg）。年齡相差越小，兒童與成年人對每一單位mg/kg劑量的代謝差別越小。比如大于12歲的兒童與成年人在藥代動力學方面就已經很相似了。
達菲用量
達菲用量為每次粒，每日2次，共5天，在甲流初期使用。達菲兒童用量和達菲小兒用量還不確定，因為達菲對兒童患者的安全性和療效研究的數據尚未完全建立。
國產達菲即磷酸奧司他韋膠囊用量為：磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天，同樣是在流感癥狀開始的第一天或第二天（理想狀態為36小時內）就應開始治療。
國產達菲兒童用量要根據體重來核算，推薦劑量都是服用5天，對于體重小于15千克的寶寶，達菲小兒用量為30毫克，每日2次；體重在15-23千克之間的寶寶，達菲小兒用量為45毫克，每日2次；體重在23-40千克之間的兒童，達菲兒童用量為60毫克，每日2次；體重大于40千克的兒童，達菲兒童用量為75毫克，每日2次?！ ?/p>
不良反應
內容
在羅氏提交美國聯邦食品和藥品管理局的申報材料中指出，奧司他韋（達菲）主要的不良反應顯示為消化道的不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸系統的不良反應，包括支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經系統的不良反應，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。
在2004年1月，FDA還發出對于奧司他韋的消費警訊，聲稱由于1歲以內幼兒血腦屏障發育不完全，奧司他韋應用于幼兒可能造成腦內藥物濃度過高，形成潛在的安全問題?！ ?/p>
相關報道
2005年有日本媒體報道日本青少年服用奧斯他韋后自殺并有精神異常反應，此后日本先后報道數十例此類不良反應，此后世界各地媒體紛紛轉載報道，引起公眾關注。2005年11月FDA就這一反應作出報告，認為沒有證據證明奧斯他韋可以導致精神異常，日本的不良反應病例系大眾媒體報道后經心理暗示作用引起的群體性臆癥。
藥物價格
目前市面上主要有羅氏生產的達菲和國產達菲即磷酸奧司他韋膠囊兩種。羅氏生產的達菲價格昂貴，市場上達菲價格一般在276元到300元盒，每一盒10粒，為一個療程。
相比達菲價格，國產達菲價格可謂是平民化！國產達菲即磷酸奧司他韋膠囊近日已在部分藥店開始銷售，專家鐘南山近日指出：出現甲流癥狀一定要盡早使用達菲。目前國產達菲價格為市場價每盒198元，而且在藥店購買需要預訂?！ ?/p>
注意事項
副作用調查
日本衛生部門對抗流感藥物“達菲”可能產生的副作用展開調查。2007年，2月26日午夜，一名14歲男孩在服用“達菲”后從仙臺市一座公寓樓的11層跳下身亡，這是日本在過去17個月里發生的第18起與這種暢銷藥物有關的青少年死亡事件。在這起最新死亡案件中，這名男孩的醫生讓其連續服用“達菲”5天。26日，這名男孩服用了2片“達菲”。當晚，在其醒來后，他告訴其母親他要去洗手間，然后，他卻拉開正門走了出去。他母親感覺有些不對勁，并跟了過去。當她看到他正在爬上一個1.3米高的欄桿時，她大聲呼叫。警方說，這名男孩沒有做出任何回應就一頭跳了下去。警方表示，他們不認為這名男孩是想自殺。
兩周前，一名14歲少女在服用達菲之后，從愛知縣蒲郡市一座公寓樓跳下死亡。目前，日本厚生勞動省已要求進口“達菲”的廠家收集服用過這種抗流感藥病人的健康情況。在這起事件發生后，日本厚生勞動大臣柳澤伯夫呼吁大眾保持冷靜。他說：“我們需要確鑿的證據?！焙裆鷦趧邮》Q，醫藥公司報告說，截止到去年11月，已有54名服用“達菲”的人在日本死亡。
美國食品和藥品管理局（FDA）去年11月曾警告說，“達菲”可能會在患者，特別是兒童中引起精神錯亂和幻覺等嚴重的副作用，甚至造成死亡。該局提議對美國境內的“達菲”的說明書進行修改，并建議醫生和父母們仔細閱讀說明書，對服藥后的患者也要進行密切觀察。
但生產該藥的瑞士羅氏制藥公司說，因“達菲”副作用而導致的死亡率并不高于流感受害者的死亡率。
不可濫用
“藥房可以購買‘達菲’，市民千萬別誤會，不是說所有人都可使用該藥品，用來預防甲流感。”昨日，全國知名傳染專家、重醫附二院感染科主任張大志教授呼吁稱，在臨床醫學中，“達菲”主要用于治療流感，即用于真正的流感患者，而非預防流感作用。
他表示，“達菲”是通過抑制病毒的復制而起到治療流感作用的，如果人體沒有感染病毒，吃了“達菲”也是沒有任何作用的。也就是說，“達菲”是在體內存在病毒的前提下起到殺滅病毒的作用，它不可能抵抗病毒侵入人體。
因此，市民千萬別把“達菲”作為防流感的常用藥，作為普通市民，不需要自行在家中儲備“達菲”。
【適應癥】
磷酸奧司他韋為抗病毒藥，用于治療流行性感冒。 如今用來治療甲型H1N1了?！ ?/p>
孕婦相關
最新的新聞顯示，甲流死亡病例中13.7%為孕婦。關于孕婦是否可以服用達菲，國產達菲說明書上是這樣說的：“對于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數據，因此不可能評價磷酸奧司他韋導致胎兒畸形或胎兒毒副反應的潛在可能性。因此只有在預期利益大于潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋?！?/p>
如果孕婦患上甲流，不用達菲死亡率將大大增高，得不償失。美國疾控中心給出的意見是，雖然達菲對胎兒有沒有影響還是未知，但截至目前，還沒有孕婦使用達菲造成胎兒損傷的先例。并且如果孕婦感染甲流而不治療，對胎兒損傷更大。
還有一條需要注意，就是甲流的檢測確診通常需要很多天，而達菲只在甲流開始的階段是最有效的，因此專家建議，孕婦一旦出現發熱、咳嗽等甲流癥狀，要立即服用達菲治療，而不要等待結果，延誤病情。世衛組織認為，孕婦感染甲流后，發展至重癥甚至死亡的風險高于常人?！ ?/p>
原料問題
全球H5N1亞型高致病性禽流感疫情的發展，使中國政府和企業都在分別加緊進行抗禽流感藥物的儲備和生產。瑞士羅氏公司生產的達菲在全球多個國家抗禽流感藥物儲備中搶到先機，成為世界衛生組織推薦的抗禽流感最有效的預治藥物，中國內地計劃中的禽流感藥物儲備中，達菲也是主要藥品之一。
達菲的主要原料——莽草酸，90%來自中國內地。羅氏聲稱放寬生產許可，中國內地企業積極要求和羅氏合作，進行本土化生產達菲或研究生產類達菲的熱鬧聲中。 然而，西安第一家生產莽草酸的企業——陜西惠科植物開發有限公司已經停止生產莽草酸，原因很簡單：買不到可以提取莽草酸的原料——八角。此外，西安泰華天然生物制藥有限公司、西安天一生物有限公司、西安富捷藥業有限公司等提煉企業的莽草酸生產線也都停止運轉。
達菲被認為是迄今為止對禽流感最有療效的藥物后，全球對達菲的市場需求膨脹，達菲的主要原料莽草酸一下子成了搶手貨，價格上漲幾倍。據了解，由于莽草酸以往主要用于制造腫瘤、消炎等藥品，市場需求不大，從事莽草酸提煉的企業也屈指可數，主要集中在西安，公司規模一般不大，而且，莽草酸幾乎在每家司的產品結構中都算次產品，不處于主導地位。最近流行的甲型H1N1流感，感染早期用達菲(Oseltamivir)有效。對于臨床確診病例，達菲使用劑量為75mg bid。
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