神經(jīng)氨酸酶
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摘要
神經(jīng)氨酸酶又稱唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一種糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，協(xié)助成熟流感病毒脫離宿主細(xì)胞感染新的細(xì)胞，在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神經(jīng)氨酸酶的抗原性會(huì)發(fā)生變異，這成為劃分甲型流感病毒亞型的依據(jù)，在目前已知的甲型流感病毒中共有9種不同的神經(jīng)氨酸酶抗原型。
結(jié)構(gòu)
分布于流感病毒包膜表面的神經(jīng)氨酸酶是一個(gè)四聚體，由四個(gè)結(jié)構(gòu)完全相同的單體亞基組合而成，其中每?jī)蓚€(gè)亞基通過(guò)一個(gè)硫鍵相互鏈接，每?jī)蓪?duì)單體即四個(gè)單體組成一個(gè)聚體。每一個(gè)單體由球形的頭部和細(xì)長(zhǎng)的頸部兩部分組成，頭部是神經(jīng)氨酸酶的活性部位，頸部則負(fù)責(zé)將蛋白錨定在病毒包膜表面。四聚體蛋白通過(guò)纖細(xì)的頸部與包膜連接，形狀猶如蘑菇。1983年人們通過(guò)X射線衍射實(shí)驗(yàn)測(cè)定了神經(jīng)氨酸酶頭部的三級(jí)結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)構(gòu)顯示，神經(jīng)氨酸酶的活性頭部是由六個(gè)β片層圍繞成的桶狀結(jié)構(gòu)，桶狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)部是該酶的催化中心。實(shí)驗(yàn)顯示，在所有亞型甲型流感病毒和乙型流感病毒表面分布的神經(jīng)氨酸酶之間，一級(jí)結(jié)構(gòu)即氨基酸序列的同源性并不高，僅有30%的氨基酸殘基是同源的，但是亞基催化中心的附近的一段10余個(gè)殘基組成的序列卻高度保守。
神經(jīng)氨酸酶由病毒RNA第六節(jié)段編碼，在每粒流感病毒表面分布大約100個(gè)。
神經(jīng)氨酸酶功能
神經(jīng)氨酸酶四聚體飄帶模型神經(jīng)氨酸酶負(fù)責(zé)催化唾液酸與糖蛋白之間糖苷鍵的水解。流感病毒侵染宿主后其表面的血凝素與宿主上皮細(xì)胞表面的血凝素受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞，其基因利用宿主細(xì)胞的資源進(jìn)行復(fù)制和表達(dá)，最終重新組裝成新的流感病毒顆粒，以出芽的形式突出宿主細(xì)胞，但是成熟的流感病毒與宿主細(xì)胞之間，仍然依靠血凝素分子末端的唾液酸殘基與血凝素受體分子表面的糖基團(tuán)以2-6或2-3糖苷鍵鏈接，這使得流感病毒無(wú)法立即脫離宿主細(xì)胞。神經(jīng)氨酸酶負(fù)責(zé)催化水解這一重要的糖苷鍵，使成熟的病毒顆粒最終脫離宿主細(xì)胞，感染新的上皮細(xì)胞，造成流感病毒在患者體內(nèi)的擴(kuò)散。
抑制劑
神經(jīng)氨酸酶是流感治療藥物的作用靶點(diǎn)之一，自從人類了解該酶的作用之后，便開(kāi)始了針對(duì)該酶抑制劑的研究，目前已經(jīng)有兩種神經(jīng)氨酸酶抑制劑上市，一種進(jìn)入三期臨床研究。
目前在研的神經(jīng)氨酸酶抑制劑根據(jù)結(jié)構(gòu)可以分為唾液酸類似物、苯甲酸衍生物、環(huán)己烯衍生物、環(huán)戊烷衍生物、吡咯烷衍生物以及天然提取物六大類。這四大類抑制劑均以神經(jīng)氨酸酶桶狀結(jié)構(gòu)中心的保守序列為作用位點(diǎn)。在分子結(jié)構(gòu)上多有一個(gè)環(huán)狀中心結(jié)構(gòu)，構(gòu)效關(guān)系研究顯示，環(huán)結(jié)構(gòu)的大小和飽和程度對(duì)抑制劑活性影響很小，環(huán)上取代基的構(gòu)型和電性是決定抑制劑活性的關(guān)鍵性質(zhì)。
目前已經(jīng)上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑有葛蘭素史克的扎那米韋和羅氏的奧司他韋。
參見(jiàn)
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