鹽酸羅哌卡因
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一、結(jié)構(gòu)及名稱
分子式： C17H29ClN2O2；FW= 328.88
通用名： 鹽酸羅哌卡因（ropivacaine hydrochloride）
商品名：耐樂品（Naropin）
原料藥國內(nèi)生產(chǎn)商：山東宏富達醫(yī)藥化工有限公司等
化學名：S-(-)-N-(2,6-二甲基苯基)－1-丙基哌啶－2-甲酰胺鹽酸鹽一水合物
S-(-)-N-(2,6-dimethylphenyl)－1-propylpiperidine－2-
carboxamide-hydrochloride monohydrate
類別：化藥原四類
CAS: 132112-35-7
性狀:白色至類白色結(jié)晶性粉末
二、藥理作用
自從發(fā)現(xiàn)長效局麻藥可誘發(fā)心臟聚停之后，人們一直在尋求脂溶性較低的、更為安全的替代藥品。羅哌卡因就是這樣一種新型長效酰胺類局麻藥，其作用持續(xù)時間長，且具有麻醉和止痛作用。其藥理學特點為心臟毒性低微，感覺阻滯與運動阻滯分離較明顯，具有外周血管收縮作用。因此該藥尤其適用于術后鎮(zhèn)痛和產(chǎn)科麻醉。
羅哌卡因與傳統(tǒng)局麻藥相比，具有下列優(yōu)點：
1、療效作用——羅哌卡因作用時間明顯長于其它長效局麻藥，皮下浸潤麻醉作用時間較同濃度的布比卡因長2至3倍。
2、療效獨特——羅哌卡因的感覺—運動阻滯分離度遠大于布比卡因，且清除率較高，使其更適合于鎮(zhèn)痛。
3、可控性強——羅哌卡因的麻醉效果呈劑量依賴性，也就是說羅哌卡因產(chǎn)生的感覺與運動阻滯程度是可預測可控制的。
4、毒副作用低微——羅哌卡因沒有一般長效局麻藥的心臟毒性較大的缺點，該品極少發(fā)生心臟毒性，且胎兒對本品具良好耐受性。
三、鹽酸羅哌卡因注射液說明書
鹽酸羅哌卡因注射液使用說明書
【組分】藥品名鹽酸羅哌卡因
【劑型】
羅哌卡因注射液是一無菌等滲水溶液。該溶液的pH值是由NaOH或HCl來調(diào)節(jié)的，不含防腐劑。該注射液只能一次性使用。
藥液灌裝于單一劑量的塑料安瓿瓶或輸液袋中。安瓿瓶可以直接銜接于注射器接口上。
【適應證】
外科手術麻醉
急性疼痛控制
持續(xù)硬膜外輸注或間歇性單次用藥，如術后或分娩疼痛
區(qū)域阻滯
【劑量及用法】
羅哌卡因僅供有區(qū)域麻醉經(jīng)驗的臨床醫(yī)生或在其指導下使用。
常用麻醉的參考劑量見下表。在決定劑量時，臨床醫(yī)生的經(jīng)驗及病人的身體狀況是非常重要的。
總的來說，外科麻醉需要較高的濃度和劑量。對于鎮(zhèn)痛用藥，我們建議使用較低的濃度和劑量。
羅哌卡因注射液的推薦劑量
表中的劑量對提供有效麻醉是必要的，被視為用于成人的指導劑量。起效時間和持續(xù)時間會有個體差異。以上數(shù)據(jù)反映了所需平均劑量的預計范圍。有關其他局麻技術，應參考標準教科書。
在注射前以及注射期間，應仔細回吸以防止靜脈內(nèi)注射。當需要大劑量注射時，如硬膜外麻醉，建議使用3-5ml試驗劑量的含有腎上腺素的利多卡因。如因疏忽而致靜脈內(nèi)注射可引起短暫的心率加快，或因疏忽而致蛛網(wǎng)膜下腔注射可出現(xiàn)脊髓麻醉。在注入標準劑量前及注入中需反復回吸并注意緩慢注射或逐漸增量注射，同時密切觀察病人的生命指征并保持與病人交談。當需延長麻醉時，無論持續(xù)注入或重復單次注射都應考慮達到中毒的血漿濃度或誘發(fā)局部神經(jīng)損傷的危險。假如出現(xiàn)中毒癥狀，應立即停止注射。
對術后疼痛的治療，建議采用以下技術:如果術前已經(jīng)放置硬膜外導管，可經(jīng)此管給予羅哌卡因注射液7.5mg/ml施行硬膜外麻醉。術后用2mg/ml羅哌卡因維持鎮(zhèn)痛。對大多數(shù)中等至重度的術后疼痛，臨床研究表明每小時6-10ml的輸液速度，能提供有效鎮(zhèn)痛，只伴有輕微而非進行性的運動神經(jīng)阻滯。采用這一技術后，對鴉片類藥物的需求明顯下降。臨床研究還表明，對于需用較高劑量的病人，每小時12-14ml的輸液速度也能較好地耐受。
7.5mg/ml以上的濃度未曾有用于剖腹產(chǎn)術的記錄。臨床經(jīng)驗表明羅哌卡因注射液硬膜外輸入長達24小時是可行的。
在未得到進一步的試驗結(jié)果前，羅哌卡因注射液不應用于12歲以下的兒童。
【禁忌癥】
對酰胺類局麻藥過敏的病人禁用羅哌卡因注射液。
【注意事項】
區(qū)域麻醉的實施必須在人員和設備完善的基礎上進行。用于監(jiān)測和緊急復蘇的藥物和設備應隨手可得。在實施較大麻醉前應先給病人建立靜脈通路。有關臨床醫(yī)務人員應進行適當?shù)呐嘤柌⒛苁煜?a href="/w/%E5%89%AF%E4%BD%9C%E7%94%A8" title="副作用">副作用、全身毒性和其他并發(fā)癥的診斷和治療。
有些局部麻醉如頭頸部的注射，嚴重不良反應的發(fā)生率較高，而與所用的局麻藥無關。對于年老或伴有其它嚴重疾患而需施用區(qū)域麻醉的病人，應特別注意。為降低嚴重不良反應的潛在危險，在施行麻醉前，應盡力改善病人的狀況，藥物劑量也應隨之調(diào)整。
由于羅哌卡因在肝臟代謝，所以嚴重肝病患者應慎用，由于藥物排泄延遲，重復用藥時需減少劑量。通常情況下腎功能不全病人如用單一劑量或短期治療不需調(diào)整用藥劑量。慢性腎功能不全患者伴有酸中毒及低蛋白血癥，發(fā)生全身性中毒的可能性增大。
硬膜外麻醉會產(chǎn)生低血壓和心動過緩，如預先輸液擴容或使用血管性增壓藥物，可減少這一副作用的發(fā)生，低血壓一旦發(fā)生可以用5-10mg麻黃素靜脈注射治療，必要時可重復用藥。
【藥物的相互作用】
接受其他局麻藥或與酰胺類結(jié)構(gòu)相關的藥物治療的病人如同時使用羅哌卡因注射液應小心謹慎，因為毒性作用是可以累加的。
【妊娠及哺乳】
妊娠
該藥對生殖的影響已在兔子和大鼠進行了試驗。接受試驗的兩代大鼠未見生育力及一般生殖行為受藥物的影響。施用最高劑量的羅哌卡因后，因其對孕母的毒性作用，產(chǎn)后三天內(nèi)幼仔的死亡數(shù)增多，列于新生仔死亡的第二位原因。
對大鼠和兔所進行的致畸試驗未見羅哌卡因?qū)?a href="/w/%E5%99%A8%E5%AE%98%E5%8F%91%E7%94%9F" title="器官發(fā)生">器官發(fā)生以及胎兒早期發(fā)育有任何不利影響，以最大可耐受劑量對圍產(chǎn)期及產(chǎn)后的大鼠進行研究，未見其對胎兒后期發(fā)育、分娩、哺乳、新生兒生存力及子代的生長有任何影響。
另一大鼠圍產(chǎn)期及產(chǎn)后的研究，將羅哌卡因與布比卡因作比較，發(fā)現(xiàn)在用藥劑量低得多與游離血漿濃度也低的布比卡因即可觀察到對孕母的毒性作用。
關于產(chǎn)前孕婦使用羅哌卡因后對胎兒生長的影響尚無臨床試驗，所以只有在對胎兒利大于弊的情況下才能讓孕婦使用羅哌卡因。
分娩時使用羅哌卡因作為產(chǎn)科麻醉或鎮(zhèn)痛已有充分的實驗記錄，未見任何副作用。
哺乳
在人乳中羅哌卡因或其代謝物的分泌狀況未曾研究。根據(jù)大鼠實驗中乳汁/血漿濃度的比值，估計幼鼠日入量為其母鼠劑量的4%。假設在人類乳汁/血漿濃度比值與大鼠相同，則母乳哺育的嬰兒所入羅哌卡因的量較分娩時在孕婦子宮中接受的劑量要低得多。
【對駕駛及操作機器的影響】
即使沒有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，局部麻醉會輕微的影響精神狀況及共濟協(xié)調(diào)，還會暫時損害運動和靈活性，這些作用與劑量有關。
【不可預期的影響】
羅哌卡因的不良反應和其它長效酰胺類的局麻藥是類似的。除了不小心注射進血管或過量等意外事件，局麻的副反應幾乎是少見的。要將其與阻滯神經(jīng)本身引起的生理反應相區(qū)別，如硬膜外麻醉時的血壓下降和心動過緩。用藥過量和不小心注射入血管可能引起嚴重的全身反應。
【過敏反應】
過敏反應對酰胺類的局麻藥來說是很少見的。
【神經(jīng)并發(fā)癥】
神經(jīng)系統(tǒng)的疾病以及脊柱功能不良和區(qū)域麻醉有關，而和局部麻醉藥幾乎無關。
【急性全身性毒性】
只有在高劑量或意外將藥物注入血管內(nèi)而使藥物血漿濃度驟然上升或者是藥物過量的情況下，羅哌卡因才會造成急性毒性反應。
曾有一例患者因作臂神經(jīng)叢阻斷時，無意中將200mg藥物注入血管內(nèi)后，發(fā)生驚厥。
【最常見的不良事件】
在治療發(fā)展過程中，我們發(fā)現(xiàn)了很多不良事件。大部分和麻醉有關的事件都和神經(jīng)阻滯的影響和臨床情況有關，很少和藥物的反應有關。在臨床研究治療中病人低血壓發(fā)生率為39%，惡心的發(fā)生率為25%。一般臨床報道不良反應事件是低血壓、惡心、心動過緩、焦慮、感覺減退。
【藥物過量】
急性全身性毒性
意外將局麻藥注入血管，可能立即產(chǎn)生毒性反應。當給藥過量時需要1-2小時才達到血漿峰值濃度，達峰時間取決于注射部位。因此中毒癥狀會延遲出現(xiàn)。全身性中毒反應可能包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒是通過逐漸加重的癥狀和體征逐步反應出來。最先出現(xiàn)的癥狀是視覺和聽覺受干擾，口周麻木、頭昏、輕微頭痛，麻刺感，和平衡失調(diào)。語言障礙、肌肉僵直和肌肉震顫是非常嚴重的癥狀，可能是驚厥急性發(fā)作的先兆。這些癥狀不要和神經(jīng)官能癥的行為相混淆。這些癥狀出現(xiàn)后，會出現(xiàn)意識喪失和癲癇大發(fā)作的驚厥，時間持續(xù)幾秒鐘至幾分鐘。由于突然驚厥引起的肌肉活動增加和對呼吸的影響，會立即產(chǎn)生缺氧和碳酸過多的癥狀，在有些情況下會出現(xiàn)窒息。呼吸和代謝性酸中毒會增加局麻的毒性作用。
局麻藥物通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和代謝途徑的重新分布，使機體得到恢復。一般來說，只要未注射大量的藥物，機體就可以很快得到恢復。
發(fā)生心血管系統(tǒng)中毒情況更為嚴重，全身高濃度局麻藥會引起低血壓、心動過緩、心率失常甚至心跳停止。在志愿者靜脈注射羅哌卡因會引起心臟傳導和心肌收縮抑制的癥狀。除非病人使用一般的麻醉藥或大量的鎮(zhèn)靜劑如安定、巴比妥鈉，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒的現(xiàn)象一般會在心血管毒性作用產(chǎn)生前出現(xiàn)。
急性中毒的治療
如果出現(xiàn)急性全身中毒的現(xiàn)象必須立即停止注射局麻藥。
如果發(fā)生驚厥，必須治療。治療目的是供氧，中止驚厥和維持體循環(huán)。必要時可給予面罩供氧來輔助通氣。如果在15-20秒內(nèi)驚厥沒有自動停止，必須靜脈給予抗驚厥藥。靜脈注射100-150mg硫噴妥鈉可快速中止驚厥發(fā)作，也可選擇起效緩慢的安定5-10mg靜脈注射。琥珀酰膽堿能很快地中止肌肉抽搐，但病人需要氣管插管和控制通氣。
如果確實出現(xiàn)心血管系統(tǒng)抑制癥狀，可靜注5-10 mg麻黃素，必要時2-3分鐘后重復推注。
如果出現(xiàn)循環(huán)衰竭，必須立即進行心肺復蘇，適當?shù)墓┭酢⑼夂途S持循環(huán)以及治療酸中毒，對搶救生命是特別重要的。
【藥理學特性】
羅哌卡因是第一個純鏡像體長效酰胺類局麻藥，有麻醉和鎮(zhèn)痛雙重效應，高劑量可產(chǎn)生外科麻醉，低劑量時則產(chǎn)生感覺阻滯僅伴有局限的非進行性運動神經(jīng)阻滯。
加用腎上腺素不改變羅哌卡因的阻滯強度和持續(xù)時間。
【藥效學特性】
羅哌卡因象其它局麻藥一樣，通過阻斷鈉離子流入神經(jīng)纖維細胞膜內(nèi)對沿神經(jīng)纖維的沖動傳導產(chǎn)生可逆性的阻滯。
局麻藥也可能對諸如腦細胞和心肌細胞等易興奮的細胞膜產(chǎn)生同樣效應，如果過量的藥物快速地進入體循環(huán)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)將產(chǎn)生中毒癥狀和體征。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的產(chǎn)生要早于心血管系統(tǒng)，因為它在較低血漿濃度時出現(xiàn)。在活體動物上測得的心血管系統(tǒng)的效應一致顯示對羅哌卡因耐受較好。局麻藥直接作用于心臟，表現(xiàn)出傳導減慢、負性肌力作用以及最終導致心律紊亂和心力衰竭，靜脈注射高劑量羅哌卡因可致類似的心臟效應。對給予超大劑量羅哌卡因的狗的復蘇非常成功，離體心肌上可以得到與上述效應類似的結(jié)果。
懷孕母羊和未懷孕的母羊相比，并不顯示對羅哌卡因有更強的敏感性。
健康志愿者靜脈注射羅哌卡因后耐受良好，此藥臨床經(jīng)驗提示一個良好的安全范圍。根據(jù)伴隨的交感神經(jīng)阻滯程度，硬膜外使用此藥可出現(xiàn)間接的心血管效應。
【藥代動力學】
羅哌卡因的pKa為8.1，分布率為141
羅哌卡因的血漿濃度取決于劑量、用藥途徑和注射部位的血管分布。羅哌卡因符合線性藥代學，最大血漿濃度和劑量成正比。羅哌卡因從硬膜外的吸收是完整的和雙相的，其半衰期順序分別為14分鐘和4小時。緩慢吸收是清除羅哌卡因的限速因子，這可以解釋為什么硬膜外用藥比靜脈用藥清除半衰期要長。
羅哌卡因總血漿清除率440ml/min。游離血漿清除率為8L/min。腎臟清除率為1ml/min，穩(wěn)定狀態(tài)的分布容積為47L，終末半衰期為1.8h。羅哌卡因經(jīng)肝臟中間代謝率為0.4。羅哌卡因在血漿中主要和 1-酸糖蛋白結(jié)合，非蛋白結(jié)合率為6%。
當連續(xù)硬膜外注射時，可觀察到羅哌卡因總的血漿濃度的增加和手術后
1-酸糖蛋白濃度的增加有關，未結(jié)合的濃度的變化比總血漿濃度的變化要小。
羅哌卡因易于透過胎盤，相對非結(jié)合濃度而言很快達到平衡。與母體相比胎兒體內(nèi)羅哌卡因與血漿蛋白結(jié)合率程度低，從而使胎兒的總血漿濃度也比母體的低。
羅哌卡因主要是通過芳香羥基化作用而充分代謝，靜脈注射后總劑量的86%通過尿液排出體外，其中僅1%與未代謝的藥物有關。主要代謝物是3-羥基羅哌卡因，其中約37%以結(jié)合物形式從尿液中排泄出來，尿液中排泄出的4-羥基羅哌卡因，N-去烷基代謝物和4-羥基去烷基代謝物約為1-3%。結(jié)合的和非結(jié)合的3-羥基羅哌卡因在血漿中僅顯示可測知的濃度。3-羥基羅哌卡因和4-羥基羅哌卡因有局麻作用，但是麻醉作用比羅哌卡因弱。
羅哌卡因在體內(nèi)沒有消旋作用的證據(jù)。
【配伍禁忌】
羅哌卡因在pH6.0以上難溶，所以在堿性環(huán)境中會導致沉淀。
【有效期限】
塑料安瓿瓶 10 ml，20 ml
羅哌卡因注射液 2.0 mg/ml
7.5 mg/ml 36個月
10.0 mg/ml
塑料、輸液袋 100 ml，200 ml
羅哌卡因注射液 2.0 mg/ml 24個月
【保存時特別注意事項】
在室溫保存，避免凍結(jié)。
【使用方法】
藥品未加防腐劑只能一次性使用，任何殘留在打開容器中的液體必須拋棄，完整的容器不能再高壓滅菌，當要求無菌外表時，應該選擇水泡眼外包裝的規(guī)格。
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