生理學/胰島素

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胰島素是含有51個氨基酸的小分子蛋白質，分子量為6000，胰島素分子有靠兩個二硫鍵結合的A鏈（21個氨基酸）與B鏈（30個氨基酸），如果二硫鍵被打開則失去活性（圖11-21）。B細胞先合成一個大分子的前胰島素原，以后加工成八十六肽的胰島素原，再經水解成為胰島素與連接肽（C肽）。

人胰島素的化學結構

圖11-21 人胰島素的化學結構

胰島素與C肽共同釋入血中，也有少量的胰島素原進入血液，但其生物活性只有胰島素的3%-5%，而C肽無胰島素活性。由于C肽是在胰島素合成過程產生的，其數量與胰島素的分泌量有平行關系，因此測定血中C肽含量可反映B細胞的分泌功能。正常人空腹狀態下血清胰島素濃度為35-145pmol/L。胰島素在血中的半衰期只有5min，主要在肝滅活，肌肉與腎等組織也能使胰島素失活。

1965年，我國生化學家首先人工合成了具有高度生物活性的胰島素，成為人類歷史上第一次人工合成生命物質（蛋白質）的創舉。

（一）胰島素的生物學作用

胰島素是促進合成代謝、調節血糖穩定的主要激素。

1．對糖代謝的調節　胰島素促進組織、細胞對葡萄糖的攝取和利用，加速葡萄糖合成為糖原，貯存于肝和肌肉中，并抑制糖異生，促進葡萄糖轉變為脂肪酸，貯存于脂肪組織，導致血糖水平下降。

胰島素缺乏時，血糖濃度升高，如超過腎糖閾，尿中將出現糖，引起糖尿病。

2．對脂肪代謝的調節　胰島素促進肝合成脂肪酸，然后轉運到脂肪細胞貯存。在胰島素的作用下，脂肪細胞也能合成少量的脂肪酸。胰島素還促進葡萄糖進入脂肪細胞，除了用于合成脂肪酸外，還可轉化為α-磷酸甘油，脂肪酸與α-磷酸甘油形成甘油三酯，貯存于脂肪細胞中，同時，胰島素還抑制脂肪酶的活性，減少脂肪的分解。

胰島素缺乏時，出現脂肪代謝紊亂，脂肪分解增強，血脂升高，加速脂肪酸在肝內氧化，生成大量酮體，由于糖氧化過程發和障礙，不能很好處理酮體，以致引起酮血癥與酸中毒。

3．對蛋白質代謝的調節　胰島素促進蛋白質合成過程，其作用可在蛋白質合成的各個環節上：①促進氨基酸通過膜的轉運進入細胞；②可使細胞核的復制和轉錄過程加快，增加DNA和RNA的生成；③作用于核糖體，加速翻譯過程，促進蛋白質合成；另外，胰島素還可抑制蛋白質分解和肝糖異生。

由于胰島素能增強蛋白質的合成過程，所以，它對機體的生長也有促進作用，但胰島素單獨作用時，對生長的促進作用并不很強，只有與生長素共同作用時，才能發揮明顯的效應。

近年的研究表明，幾乎體內所有細胞的膜上都有胰島素受體。胰島素受體已純化成功，并闡明了其化學結構。胰島素受體是由兩個α亞單位和兩個β亞單位構成的四聚體，α亞單位由719個氨基酸組成，完全裸露在細胞膜外，是受體結合胰島素的主要部位。α與α亞單位、α與β亞單位之間靠二硫鍵結合。β亞單位由620個氨基酸殘基組成，分為三個結構域：N端194個氨基酸殘基伸出膜外；中間是含有23個氨基酸殘基的跨膜結構域；C端伸向膜內側為蛋白激酶結構域。胰島素受體本身具有酪氨酸蛋白激酶活性，胰島素與受體結合可激活該酶，使受體內的酪氨酸殘基發生磷酸化，這對跨膜信息傳遞、調節細胞的功能起著十分重要的作用。關于胰島素與受體結合啟動的一系列反應，相當復雜，尚不十分清楚。

（二）胰島素分泌的調節

1．血糖的作用血糖濃度是調節胰島素分泌的最重要因素，當血糖濃度升高時，胰島素分泌明顯增加，從而促進血糖降低。當血糖濃度下降至正常水平時，胰島素分泌也迅速恢復到基礎水平。在持續高血糖的刺激下，胰島素的分泌可分為三個階段：血糖升高5min內，胰島素的分泌可增加約10倍，主要來源于B細胞貯存的激素釋放，因此持續時間不長，5-10min后胰島素的分泌便下降50%；血糖升高15min后，出現胰島素分泌的第二次增多，在2-3h達高峰，并持續較長的時間，分泌速率也遠大于第一相，這主要是激活了B細胞胰島素合成酶系，促進了合成與釋放；倘若高血糖持續一周左右，胰島素的分泌可進一步增加，這是由于長時間的高血糖刺激B細胞增生布引起的。

2．氨基酸和脂肪酸的作用許多氨基酸都有刺激胰島素分泌的作用，其中以精氨酸和賴氨酸的作用最強。在血糖濃度正常時，血中氨基酸含量增加，只能對胰島素的分泌有輕微的刺激作用，但如果在血糖升高的情況下，過量的氨基酸則可使血糖引起的胰島素分泌加倍增多。務右脂肪酸和酮體大量增加時，也可促進胰島素分泌。

3．激素的作用影響胰島素分泌的激素主要有：①胃腸激素，如胃泌素、促胰液素、膽囊收縮素和抑胃肽都有促胰島素分泌的作用，但前三者是在藥理劑量時才有促胰島素分泌作用，不像是一引起生理刺激物，只有抑胃肽（GIP）或稱依賴葡萄糖的促胰島素多肽（glucose-dependentinsulin-stimulating polypeptide）才可能對胰島素的分泌起調節作用。GIP是由十二指腸和空腸粘膜分泌的，由43個氨基酸組成的直鏈多肽。實驗證明，GIP刺激胰島素分泌的作用具有依賴葡萄糖的特性。口服葡萄糖引起的高血糖和GIP的分泌是平行的，這種平行關系的繪雙導致胰島素的迅速而明顯的分泌，超過了靜脈注射葡萄糖所引起的胰島素分泌反應，。有人給大鼠口吸取葡萄糖并注射GIP抗血清，結果使血中葡萄濃度升高，而胰島素水平卻沒有明顯升高，因此可以認為，在腸內吸收葡萄糖期間，GIP是小腸粘膜分泌的一種主要的腸促胰島素因子。除了葡萄糖外，小腸吸收氨基酸、脂肪酸及鹽酸等也能刺激GIP的釋放。有人將胃腸激素與胰島素分泌之間的關系稱為“腸-胰島軸”，這一調節作用具有重要的生理意義，使食物尚在腸道中時，胰島素的分泌便已增多，為即將從小腸吸收的糖、氨基酸和脂肪酸的利用做好準備；②生長素、皮質醇、甲狀腺激素以及胰高血糖素告示可通過升高血糖濃度而間接刺激胰島素分泌，因此長期大劑量應用這些激素，有可能使B細胞衰竭而導致糖尿病；③胰島D細胞分泌的生長抑至少可通過旁分泌作用，抑制胰島素和胰高血糖的分泌，而胰高血糖素也可直接刺激B細胞分泌胰島素（圖11-22）。