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生物化學(xué)與分子生物學(xué)

鈣磷代謝及微量元素 鈣磷代謝 血鈣和血磷 鈣、磷的吸收與排泄 鈣、磷與骨的鈣化及脫鈣 鈣磷代謝的調(diào)節(jié)

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體內(nèi)鈣、磷代謝的平衡主要由甲狀旁腺素、1，25-(OH)₂D₃和降鈣素來(lái)調(diào)節(jié)。

(一)甲狀旁腺素(Parathormone,PTH)

1.合成及分泌

甲狀旁腺素是由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素，成熟PTH含84個(gè)氨基酸殘基，分子量約為9500。是維持血鈣恒定的主要激素。

PTH的合成遵循典型的胞內(nèi)多肽合成途徑。首先合成的是含115個(gè)氨基酸的前甲狀旁腺激素原(Pre Pro PTH)。在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)切除N端25個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，降解為激素原(Pro PTH)，含90個(gè)氨基酸殘基，無(wú)生理活性。Pro PTH在高爾基體中進(jìn)一步切去N端6個(gè)氨基酸殘基，組裝為成熟的、具生物活性的PTH分泌顆粒。(圖12－4)。

圖12－4　PTH及其前體的合成、分泌及代謝

完全相同的生物活性。主要受體結(jié)合位點(diǎn)在1－6，它的切除會(huì)導(dǎo)致全部生物活性喪失。C-未端片斷不具有生物活性，但決定PTH的免疫原性，這在PTH放射免疫測(cè)定時(shí)應(yīng)注意。

PTH在血液中的半衰期僅數(shù)分鐘，甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)PTH的儲(chǔ)存亦有限。因而，分泌細(xì)胞不斷進(jìn)行PTH的合成及分泌。血鈣是調(diào)節(jié)PTH水平的主要因素，血鈣不僅調(diào)節(jié)PTH的分泌，而且影響PTH的降解。低血鈣的即刻效應(yīng)(幾秒鐘內(nèi))是刺激貯存的PTH的釋放，而持續(xù)作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是調(diào)節(jié)外周血PTH水平的主要機(jī)制。當(dāng)血Ca2＋水平下降時(shí)，體內(nèi)PTH降解速度減慢，血中PTH水平增高。此外，1，25-(OH)₂D₃與PTH分泌也有關(guān)系，當(dāng)血中1，25-(OH)₂D₃增多時(shí)，PTH的分泌減少，降鈣素則可促進(jìn)PTH分泌。一方面是通過(guò)降低血鈣的間接作用，另一方面可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。

(二)生理作用

PTH作用的靶器官是腎臟，骨骼和小腸。PTH作用于靶細(xì)胞膜上腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，增加胞漿內(nèi)cAMP及焦磷酸鹽(PPi)的水平。前者促進(jìn)線粒體內(nèi)Ca2＋向胞漿透出，后者則作用于細(xì)胞膜外側(cè)，增加Ca2＋向細(xì)胞內(nèi)透入，使細(xì)胞漿Ca2＋濃度升高，于是細(xì)胞膜上的“鈣泵”被激活，將Ca2＋大量輸送到細(xì)胞外液。PTH作用的總效應(yīng)是升高血鈣。

1.對(duì)骨的作用

PTH具有促進(jìn)成骨和溶骨的雙重作用。實(shí)驗(yàn)研究表明小劑量PTH可促進(jìn)成骨作用，而大劑量則可促進(jìn)溶骨作用。PTH可刺激骨細(xì)胞分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF桰)，從而促進(jìn)骨膠原和基質(zhì)的合成，利于成骨作用。臨床上利用此作用，給骨質(zhì)疏松癥患者連續(xù)使用小劑量PTH治療，取得良好療效。另一方面PTH能使骨組織中破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性增加，破骨細(xì)胞分泌各種水解酶，并且產(chǎn)生大量乳酸和檸檬酸等酸性物質(zhì)，使骨基質(zhì)及骨鹽溶解，釋放鈣和磷到細(xì)胞外液。但PTH只引起血鈣升高；而血磷卻減少，其原因在于PTH對(duì)腎臟的作用。

2.對(duì)腎臟的作用

PTH對(duì)腎臟作用出現(xiàn)最早，主要是增加腎近曲小管對(duì)Ca2＋的重吸收，降低腎磷排泄閾并抑制腎小管對(duì)磷的重吸收。其機(jī)理是通過(guò)細(xì)胞膜受體和cAMP系統(tǒng)，改變細(xì)胞膜對(duì)Ca2＋通透性，使Ca2＋內(nèi)流增多、胞漿內(nèi)Ca2＋濃度升高，減低腔面對(duì)Na＋通透性，Na＋桯＋交換減少，Na＋、HCO3-排出增多，磷排出也相應(yīng)增加。同時(shí)，通過(guò)漿膜面的“鈣泵”使Ca2＋進(jìn)入血液，其結(jié)果使尿鈣減少，尿磷增多，最終使血鈣升高，血磷降低。

3.對(duì)小腸的作用

PTH對(duì)小腸的鈣、磷吸收的影響，一般認(rèn)為是通過(guò)激活腎臟1α-羥化酶，促進(jìn)1，25-(OH)₂D₃的合成而間接發(fā)揮作用的，此效應(yīng)出現(xiàn)得較為緩慢。

(二)1，25-(OH)₂D₃

1.合成及調(diào)節(jié)

1，25-(OH)₂D₃是一種激素，由維生素D3在體內(nèi)代謝生成，是維生素D3在體內(nèi)的主要生理活性形式。維生素D3及其前體在皮膚、肝、腎等經(jīng)過(guò)一系列的酶促反應(yīng)生成1，25-(OH)₂D₃，再經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)叫∧c、骨及腎等靶器官發(fā)揮生理作用。

皮膚：膽固醇代謝中間產(chǎn)物在皮膚分布較多。在紫外線照射下先轉(zhuǎn)變?yōu)榍熬S生素D3(previtamin D3)，后者在體溫條件下經(jīng)36小時(shí)自動(dòng)異構(gòu)化為維生素D3(圖12－5)。

圖12－5　維生素D3的生成

(2)肝臟：皮下轉(zhuǎn)化生成及腸道吸收的維生素D3入血后，與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合運(yùn)送到肝臟，在肝細(xì)胞微粒體中維生素D－25羥化酶催化，轉(zhuǎn)變?yōu)?5－（OH)D3。維生素D－25羥化酶受產(chǎn)物25－（OH)D3的反饋抑制。合成的25－（OH)D3再與DBP結(jié)合而運(yùn)輸，它是血漿中維生素D3的主要形式。

(3)腎臟：肝臟生成的25－OH)D3經(jīng)血運(yùn)往腎臟，在腎近曲小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)1α-羥化酶系(包括黃素酶、鐵硫蛋白和細(xì)胞色素P450)的作用下，轉(zhuǎn)變成1，25-(OH)₂D₃。此外，腎臟中還有24，25-(OH)₂D₃及1，24，25-(OH)₂D₃等代謝產(chǎn)物。其活性均較弱。(圖12－6)。

圖12－6　維生素D3的代謝

(4)調(diào)節(jié)：1，25-(OH)₂D₃的合成受多種因素影響和調(diào)控。主要通過(guò)1α-羥化酶調(diào)節(jié)，主要影響因素有PTH、血液和細(xì)胞外液磷酸鹽濃度、1，25-(OH)₂D₃及血鈣等。

PTH是1α-羥化酶的主要調(diào)節(jié)者。PTH能促進(jìn)1α-羥化酶合成，抑制24α-羥化酶，從而使25－(OH)D3轉(zhuǎn)變?yōu)?，25-(OH)₂D₃增多，轉(zhuǎn)變?yōu)?4，25-(OH)₂D₃減少。低血鈣由于使PTH升高而刺激1，25-(OH)₂D₃的生成。低血磷可刺激1α-羥化酶活性，且低血磷刺激1，25-(OH)₂D₃合成作用不依賴(lài)于PTH。此外，維生素D3不僅不受1α-羥化酶作用，而且還抑制1α-羥化酶。

2.1，25—OH)2D₃的生理作用

1，25-(OH)₂D₃作用的靶器官是小腸、骨，而對(duì)腎臟作用較弱。

(1)對(duì)小腸的作用：1，25-(OH)₂D₃能促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收，這是其最主要的生理功。1，25-(OH)₂D₃與小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)的特異胞漿受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)DNA轉(zhuǎn)錄生成mRNA，從而使鈣結(jié)合蛋白(calciumbinding protein,CaBp)和 Ca2＋－Mg2＋ATP酶)合成增高。從而使進(jìn)Ca2＋的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)。同時(shí)1，25-(OH)₂D₃可影響小腸粘膜細(xì)胞膜磷脂的合成及不飽合脂肪酸的量，增加Ca2＋的通透性，利于腸腔內(nèi)Ca2＋的吸收。1，25—OH)2D3促進(jìn)Ca2＋吸收同時(shí)伴隨磷吸收的增強(qiáng)，但對(duì)磷吸收的作用機(jī)制尚未了解清楚。

(2)對(duì)骨的作用，1，25-(OH)₂D₃對(duì)骨亦有溶骨和成骨的雙重作用。體外實(shí)驗(yàn)證明，1，25-(OH)₂D₃能刺激破骨細(xì)胞活性和加速破骨細(xì)胞的生成，從而促進(jìn)溶骨作用。在體內(nèi)則與PTH協(xié)同作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞增生，并增強(qiáng)其破骨作用。另一方面，由于1，25-(OH)₂D₃增加小腸對(duì)鈣、磷的吸收，提高血鈣、血磷，又促進(jìn)鈣化。同時(shí)，1，25-(OH)₂D₃還刺激成骨細(xì)胞分泌膠原等，促進(jìn)骨的生成。所以，在鈣、磷供應(yīng)充足時(shí)，1，25-(OH)₂D₃主要促進(jìn)成骨。當(dāng)血鈣降低、腸道鈣吸收不足時(shí)，主要促進(jìn)溶骨，使血鈣升高。

(3)對(duì)腎的作用1，25—(OH)₂D₃可促進(jìn)腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收。但此作用較弱，處于次要地位。只在骨骼生長(zhǎng)和修復(fù)期，鈣、磷供應(yīng)不足情況下較明顯。

1，25-(OH)₂D₃總的調(diào)節(jié)效果是使血鈣、血磷增高。

(三)降鈣素(CalcitoninCT)

1.化學(xué)本質(zhì)

降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(又稱(chēng)C細(xì)胞)所分泌的一種單鏈多肽類(lèi)激素，由32個(gè)氨基酸組成，分子量為3500。N-末端1，7位氨基酸為半胱氨酸，以二硫鍵相連，形成一個(gè)封閉環(huán)，C-末端為脯氨酸。分子內(nèi)部的氨基酸順序變化較大，不同種類(lèi)CT，32個(gè)氨基酸中只有9個(gè)位置是相同的(圖127)。但從體結(jié)構(gòu)來(lái)看，這幾種CT的結(jié)構(gòu)又很相似，其所有親水和疏

圖12－7　豬、牛、鮭魚(yú)和人類(lèi)降鈣素的共性結(jié)構(gòu)

水氨基酸殘基的位置相對(duì)固定。如疏水基的酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸在分子中有規(guī)律的間隔出現(xiàn)(4、9、12、16、19、22位)，帶電荷的酸性氨基酸都在15和30位上。如天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸。所以每種CT對(duì)各種哺乳動(dòng)物都有生物活性。一般認(rèn)為CT生物活性有賴(lài)于分子中32個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu)的完整性，目前對(duì)此說(shuō)法有一些新的見(jiàn)解，并取得一些新進(jìn)展。例如人工合成一種自1922氨基酸殘基單個(gè)缺失或片斷缺失的鮭魚(yú)CT同類(lèi)物，其降鈣作用為天然鮭魚(yú)CT的2倍。

2.CT的合成與分泌

在人甲狀腺C細(xì)胞中以CT mRNA為模板的最初翻譯產(chǎn)物是分子量約15000的蛋白，經(jīng)過(guò)修飾先轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿恿?2000的產(chǎn)物，最后轉(zhuǎn)變?yōu)?500的成熟CT。血鈣是影響CT分泌的主要因素。血鈣升高可刺激CT的分泌。血鈣降低則抑制CT的分泌，但CT合成的速度不受影響，因而細(xì)胞內(nèi)CT含量增高。甲狀旁腺功能低下患者，其C細(xì)胞中CT含量亦增多。

3.CT的生理功能

CT作用的靶器官也主要為骨和腎，其作用與PTH相反，其作用是抑制破骨作用，抑制鈣、磷的重吸收，降低血鈣和血磷。

目前已發(fā)現(xiàn)在骨、腎、腸粘膜、精子等細(xì)胞上有CT受體，CT與受體結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶，通過(guò)cAMP發(fā)揮生物效應(yīng)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞內(nèi)Ca2＋增加而出現(xiàn)CT的功能效應(yīng)，有人提出Ca2＋是CT作用于破骨細(xì)胞的第二信使。

(1)CT對(duì)骨的作用：CT直接抑制破骨細(xì)胞的生成，又可加速破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，因而增強(qiáng)成骨作用，抑制骨鹽溶解、降低血鈣、血磷濃度。

(2)CT對(duì)腎的作用：CT直接抑制腎小管對(duì)鈣、磷離子的重吸收，從而使尿磷，尿鈣排出增多，同時(shí)還可通過(guò)抑制腎1α-羥化酶而減少1，25-(OH)₂D₃的生成而間接抑制腸道對(duì)鈣、磷的吸收率，結(jié)果使血漿鈣、磷水平下降。

(3)對(duì)小腸作用：通過(guò)抑制1，25-(OH)₂D₃生成間接抑制鈣的吸收，一般認(rèn)為無(wú)直接作用。

綜上可見(jiàn)，PTH，1，25-(OH)₂D₃、及CT均可調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，三者相互協(xié)調(diào)，相互制約、以維持血中鈣、磷的動(dòng)態(tài)平衡。三者對(duì)鈣、磷代謝的調(diào)總結(jié)于表12－2。

表12-2　三種激素對(duì)鈣、磷代謝的調(diào)節(jié)

	PTH	1,25-(OH)2D3	CT
血鈣	↑	↑	↓
血磷	↓	↑	↓
小腸鈣吸收	↑	↑↑	↓
小腸磷吸收	↑	↑	↓
腎鈣重吸收	↓	↑	↓
溶腎作用	↑↑	↑	↓
成骨作用	↑	↑	↑

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