氯沙坦鉀
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【通用名】氯沙坦鉀
【英文名】Losartan Potassium
【商品名】科素亞
【適應(yīng)癥】本品適用于治療原發(fā)性高血壓。
【作用類別】血管緊張素II受體拮抗劑 (Angiotensin II Antagonists)
【劑型規(guī)格】50mg的片
【用法用量】
本品可同其他抗高血壓藥物一起使用。本品可與或不與食物同時(shí)服用。
成人 ：對(duì)大多數(shù)病人，通常起始和維持劑量為每天1次 mg。治療3-6周后達(dá)到最大降壓效果。在部分病人中，劑量增加到每天1次 mg，可產(chǎn)生進(jìn)一步的降壓作用。
對(duì)血容量不足的病人 (例如應(yīng)用大量利尿劑治療的病人) ：可考慮采用每天1次 mg的起始劑量（見注意事項(xiàng)）。
對(duì)老年病人或有腎損害病人 ：包括做血液透析的病人，不必調(diào)整起始劑量。
對(duì)有肝功能損害病史的病人 ：應(yīng)該考慮使用較低劑量（見注意事項(xiàng)）。
【藥理作用】
血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活動(dòng)物質(zhì)，為強(qiáng)效的血管收縮劑，在高血壓的病理生理過程中起主要作用。血管緊張素II在多種組織內(nèi)與AT1受體結(jié)合（如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟），產(chǎn)生包括血管收縮和醛固酮釋放在內(nèi)的多種重要的生物學(xué)效應(yīng)。同時(shí)，它還能夠刺激平滑肌細(xì)胞增殖。已證實(shí)另一種血管緊張素II受體亞型為AT2，但它對(duì)于心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)態(tài)的作用尚不明確。
氯沙坦是為合成的、強(qiáng)效口服活性藥物。結(jié)合試驗(yàn)和藥理學(xué)生物檢測(cè)證明它能與AT1受體選擇性結(jié)合。體內(nèi)外研究表明 ：氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物（E-3174）可以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II所產(chǎn)生的相應(yīng)的生理作用。與其他肽類的血管緊張素II拮抗劑相比，氯沙坦無激動(dòng)作用。
氯沙坦可選擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（激肽酶II）。所以，與阻斷AT1受體無直接關(guān)系的作用如緩激肽介導(dǎo)的效應(yīng)或水腫（氯沙坦1.7%，安慰劑1.9%）與氯沙坦無關(guān)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收 ：本品口服吸收良好，經(jīng)首過代謝后形成羧酸型活性代謝物及其它無活性代謝物。生物利用度約為33%。氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度分別在1小時(shí)及3-4小時(shí)達(dá)到峰值。本品與食物同服時(shí)，氯沙坦的血漿濃度沒有明顯變化。
分布 ：氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率≥99%，主要是與白蛋白結(jié)合。氯沙坦的分布容積為34升。在大鼠體內(nèi)進(jìn)行的研究顯示氯沙坦幾乎不能通過血腦屏障。
代謝 ：靜脈注射或口服氯沙坦后，約14%的劑量會(huì)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。經(jīng)靜脈注射或口服14C標(biāo)記的氯沙坦鉀，循環(huán)血漿中的放射活性主要來自于氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物。試驗(yàn)中，約1%的個(gè)體僅有很少量的氯沙坦轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。除活性代謝產(chǎn)物外，也有非活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，包括丁基側(cè)鏈的羥化產(chǎn)生的2種主要代謝產(chǎn)物和少量的N-2葡萄糖苷酸四唑。消除 ：氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿清除率分別為600 mL/分鐘和50 mL/分鐘。腎清除率分別為74 mL/分鐘和26 mL/分鐘。口服氯沙坦鉀時(shí)，約4%的劑量以原形經(jīng)尿液排泄，6%的劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排泄。口服氯沙坦鉀達(dá)200 mg時(shí)，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)為線性。口服給藥后，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度呈多級(jí)指數(shù)下降，終末半衰期分別為2小時(shí)和6-9小時(shí)。每日1次給藥100 mg時(shí)，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物在血漿中均無明顯蓄積。氯沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄。人口服14C標(biāo)記的氯沙坦時(shí)，35%的放射活性出現(xiàn)在尿中，58%出現(xiàn)在糞便中。對(duì)人靜脈注射14C標(biāo)記的氯沙坦時(shí)，尿和糞便中的放射活性分別為43%和50%。
【毒理】
雄性小鼠口服氯沙坦鉀其LD50為2248 mg/kg（6744 mg/m2，是推薦的成人每天最大劑量的1124倍）。小鼠和大鼠口服本品其顯著的最小致死量分別為1000 mg/kg(3000 mg/m2）和2000 mg/kg(11800 mg/m2)，分別是推薦成人（按50 kg體重計(jì)算）每天最大劑量的500倍和1000倍。通過對(duì)猴子進(jìn)行3個(gè)月，大鼠和狗進(jìn)行1年的多次口服給藥的一系列毒性試驗(yàn)來評(píng)價(jià)氯沙坦鉀的潛在毒性，未發(fā)現(xiàn)會(huì)阻礙在治療劑量水平上服藥。給予大鼠和小鼠最大耐受劑量的本品，觀察時(shí)間分別達(dá)105周和92周時(shí)，未發(fā)現(xiàn)氯沙坦鉀有致癌作用。體外堿洗脫試驗(yàn)和染色體畸變試驗(yàn)表明，使用相當(dāng)于人用推薦治療劑量所能達(dá)到的最大血漿濃度的1700倍的氯沙坦鉀無直接的致突變作用。每天給雄性和雌性大鼠分別口服氯沙坦鉀150和300 mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品對(duì)生殖能力有影響。氯沙坦鉀對(duì)大鼠胚胎和新生兒會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括體重下降、死亡和/或腎毒性。此外，服藥大鼠乳汁中氯沙坦鉀及其活性代謝產(chǎn)物的濃度較高。
【不良反應(yīng)】
臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本藥耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且短暫，一般不需終止治療。應(yīng)用本品總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑類似。
在對(duì)原發(fā)性高血壓的臨床對(duì)照研究中，發(fā)生率≥1%，與藥物有關(guān)、發(fā)生率比安慰劑高的唯一不良反應(yīng)是頭暈。另外，不足1%的病人發(fā)生與劑量有關(guān)的體位性低血壓。盡管皮疹在對(duì)照臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率較安慰劑低，但也有個(gè)別報(bào)導(dǎo)。在這些原發(fā)性高血壓的雙盲對(duì)照臨床研究中，應(yīng)用本品后，不論是否與藥物有關(guān)，發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)有 ：（科素亞n=2085，安慰劑n=535）
全身反應(yīng) ：腹痛1.7%（安慰劑1.7%）、虛弱/疲勞3.8%（安慰劑3.9%）、胸痛1.1%（安慰劑2.6%) 、水腫/腫脹1.7%（安慰劑1.9%）。
心血管系統(tǒng) ：心悸1.0%（安慰劑0.4%）、心動(dòng)過速1.0%（安慰劑1.7%）。
消化系統(tǒng) ：腹瀉1.9%（安慰劑1.9%）、消化不良1.1%（安慰劑1.5%）、惡心1.8%（安慰劑2.8%）。
肌肉骨骼系統(tǒng) ：背痛1.6%（安慰劑1.1%）、肌肉痙攣1.0%（安慰劑1.1%）。
神經(jīng)/精神系統(tǒng) ：頭暈4.1%（安慰劑2.4%）、頭痛14.1%（安慰劑17.2%）、失眠1.1%（安慰劑0.7%）。
呼吸系統(tǒng) ：咳嗽3.1%（安慰劑2.6%）、鼻充血1.3%（安慰劑1.1%）、咽炎1.5%（安慰劑2.6%）、鼻竇疾患1.0%（安慰劑1.3%）、上呼吸道感染6.5%（安慰劑5.6%）。
除上述不良反應(yīng)外，至少2個(gè)病人/受試者使用氯沙坦后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或發(fā)生率<1%的其他不良反應(yīng)如下，不能確定這些事件是否與氯沙坦有因果關(guān)系。
全身 ：面部浮腫，發(fā)燒，直立效應(yīng)，昏厥。
心血管系統(tǒng) ：心絞痛，II度房室傳導(dǎo)阻滯，心血管意外，低血壓，心肌梗塞，心律不齊包括心房顫動(dòng)，心悸，竇性心動(dòng)過緩，心動(dòng)過速，室性心動(dòng)過速，心室顫動(dòng)。
消化系統(tǒng) ：食欲減退，便秘，牙痛，口干，胃腸脹氣，胃炎，嘔吐。
代謝 ：痛風(fēng)。
骨骼肌肉系統(tǒng) ：臂痛，髖部疼痛，關(guān)節(jié)腫脹，膝痛，骨骼肌肉痛，肩痛，僵硬，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，肌無力。
神經(jīng)/精神系統(tǒng) ：焦慮，焦慮癥，共濟(jì)失調(diào)，意識(shí)模糊，抑郁，夢(mèng)異常，感覺遲鈍，性欲降低，記憶力減退，偏頭痛，神經(jīng)過敏，感覺異常，外周神經(jīng)病，恐慌癥，睡眠異常，嗜睡，震顫，眩暈。
呼吸系統(tǒng) ：呼吸困難，支氣管炎，咽部不適，鼻出血，鼻炎，呼吸系統(tǒng)出血。
皮膚 ：脫發(fā)，皮炎，皮膚干燥，瘀癍，紅斑，潮紅，光敏感，瘙癢，皮疹，出汗，蕁麻疹。
特殊感覺 ：視力模糊，眼睛燒灼感和刺痛感，結(jié)膜炎，味覺錯(cuò)倒，耳鳴，視敏度下降。
泌尿生殖系統(tǒng) ：陽痿，夜尿癥，尿頻，尿道感染。
在高血壓伴左心室肥厚患者中進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本品通常可很好耐受。最常見與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)是頭暈、乏力/疲乏和眩暈。
在LIFE研究中，在基線時(shí)無糖尿病的病人中，氯沙坦鉀組新發(fā)生糖尿病的發(fā)生率較阿替洛爾組低（分別為242位比320位，P<0.001）。因?yàn)楸狙芯恐袩o安慰劑組，還不清楚此結(jié)果是代表了氯沙坦鉀的益處，或阿替洛爾的不良反應(yīng)。
在2型糖尿病伴蛋白尿病人中進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本品通常可很好耐受。最常見的與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)是 ：乏力/疲勞，頭暈，低血壓和高鉀血癥（見注意事項(xiàng)，低血壓和電解質(zhì) 體液平衡失調(diào)）。
本品上市后已報(bào)告的其他不良反應(yīng)包括 ：
過敏反應(yīng) ：血管性水腫（包括導(dǎo)致氣道阻塞的喉及聲門腫脹，及／或面、唇、咽和／或舌腫脹）在極少數(shù)服用氯沙坦治療的病人中有報(bào)道。其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制劑在內(nèi)的其他藥物而發(fā)生過血管性水腫。脈管炎，包括亨諾克-舍恩萊因（亨-舍二氏）紫癜已有極少報(bào)道。
胃腸道反應(yīng) ：肝炎（少有報(bào)道），肝功能異常，嘔吐。
血液系統(tǒng) ：貧血，血小板減少（少有報(bào)道）。
肌肉骨骼系統(tǒng) ：肌痛，關(guān)節(jié)痛。
神經(jīng)/精神系統(tǒng) ：偏頭痛，癲癇大發(fā)作，味覺障礙。
呼吸系統(tǒng) ：咳嗽。
皮膚 ：蕁麻疹，瘙癢，紅皮病。
高鉀血癥和低鈉血癥已有報(bào)道。
國內(nèi)有1例與藥物有關(guān)的不明原因死亡的自發(fā)報(bào)告。
實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 ：在原發(fā)性高血壓臨床對(duì)照試驗(yàn)中，很少有應(yīng)用本品的病人在實(shí)驗(yàn)室參數(shù)方面出現(xiàn)臨床上有重要意義的變化。
1.5%的病人出現(xiàn)高血鉀癥（血清鉀>5.5 mEq/L）。在2型糖尿病伴蛋白尿的病人中進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究中，氯沙坦組和安慰劑組分別有9.9％和3.4％的病人出現(xiàn)高鉀血癥（見注意事項(xiàng)，低血壓及電解質(zhì)/體液平衡失調(diào)）。
ALT的升高較罕見，并在停藥后恢復(fù)正常。
肌酐，血尿素氮∶在原發(fā)性高血壓病人中，單獨(dú)使用本品有不到0.1%的病人觀察到血尿素氮或血清肌酐輕微升高。
血紅蛋白和血細(xì)胞壓積 ：在單獨(dú)用本品治療的病人中經(jīng)常出現(xiàn)血紅蛋白和血細(xì)胞壓積的輕度下降（分別平均下降約0.11％ g和0.09%體積），但很少有臨床重要性，沒有病人因?yàn)樨氀兄狗帯?/p>
肝功能檢查 ：偶爾有肝臟酶和/或血清膽紅素升高。在單獨(dú)用本品治療的原發(fā)性高血壓病人中，1個(gè)病人（<0.1%）由于這些實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而停止服藥。
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