囊性纖維化
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一種遺傳性外分泌腺疾病,主要影響胃腸道和呼吸系統,通常具有慢性梗阻性肺部病變,胰腺外分泌功能不足和汗液電解質異常升高的特征.
囊性纖維化(CF)是白人中最常見的致壽命縮短的遺傳性疾病,美國的發病率約為1/3300白人嬰兒,1/15300黑人嬰兒,1/32000亞裔美國人；30%的患者是成人.
CF是常染色體隱性遺傳,白人中基因攜帶者占3%.相關基因位于染色體7q(長臂)基因組DNA的250000對堿基對上.它編碼膜相關蛋白,該蛋白稱為囊性纖維化跨膜調節基子(CFTR).最常見的基因突變,△F508,導致CFTR蛋白508位置上的苯丙氨酸殘基缺失,并且發生在約70%的等位基因中；另有30%有600種以上較少見的基因突變.CFTR的功能尚未明確,但顯然是cAMP調節的氯離子通道的一部分,并且調節著氯,鈉跨細胞膜的轉運.雜合子無異常的臨床癥狀,但存在上皮細胞膜轉運的輕度異常.
有先天性雙側輸精管缺失的患者,或其他原因造成的阻塞性無精癥,一個或二個CFTR基因的突變幾率增加,或者在CFTR非編碼部位有一個不完全的點狀突變(5T).這些患者一般沒有呼吸道或胰腺疾病的證據,并且汗液氯離子的濃度處于正常,邊緣或升高.
病人的外分泌腺幾乎都受影響,但在分布和嚴重程度上差異很大.受侵犯的腺體可分為三類：腺體被管腔內粘稠的和固體狀的嗜酸性物質堵塞(如胰腺,小腸腺,肝內膽管,膽囊,頜下腺)；組織學正常,但產生過量分泌物的腺體,如氣管支氣管腺和十二指腸腺；組織學正常,但分泌過量的鈉和氯離子的腺體(汗腺,腮腺,小的唾液腺).十二指腸分泌物粘稠,含有異常的粘多糖.98%的成年男性患者由于輸精管發育不良或其他形式的阻塞性無精,造成不育；成年女性患者由于子宮頸分泌物粘稠,生育力降低,但許多患囊性纖維化的婦女仍能妊娠到分娩期,然而母親并發癥的發生率很高.
有證據表明患兒出生時肺部組織結構正常.以后由于稠厚的粘性分泌物廣泛阻塞小氣道而導致肺部損害.梗阻和感染繼發于毛細支氣管炎和粘液膿性栓子阻塞氣道.支氣管的變化比肺實質更常見.肺氣腫表現不突出.隨著肺部病變進展,支氣管壁增厚,氣道內充滿著膿性,粘稠的分泌物,肺不張區域擴大,以及肺門淋巴結腫大.慢性低氧血癥導致肺動脈肌層肥厚,肺動脈高壓和右心室肥大.許多肺部損害可能是由繼發于呼吸道嗜中性粒細胞釋放蛋白酶導致的免疫介導的炎癥反應.即使在出生早期,氣管肺泡沖洗液內含有大量的嗜中性粒細胞；游離中性彈性蛋白酶,DNA和細胞因子8的濃度增加.
在病程早期,從氣道中分離的病原菌最常見的是金黃色葡萄球菌,但隨著疾病進展,最多分離到的是假單胞菌.假單胞菌的粘液樣變種是唯一與囊性纖維化有關的病菌.洋蔥假單胞菌的移殖發生于7%以上的成年患者并且常與肺功能的迅速惡化有關.
癥狀,體征和并發癥
由粘稠的胎糞引起的胎糞性腸梗阻可能是最早的征象(參見第261節胃腸道缺陷)并且出現于15%~20%受累的新生兒中.常伴腸扭轉,腸穿孔或閉瑣,很少有例外,隨后總是出現囊性纖維化的其他特征.囊性纖維化也可與新生兒胎糞排出延遲和胎糞梗阻綜合征相關(一種暫時的末端腸梗阻,由一個或幾個濃縮的胎糞栓子塞在肛門或結腸引起).
在無胎糞性腸梗阻的嬰兒中,疾病的開始癥狀常由出生后體重恢復緩慢和在生后4~6周內體重增加不足所預示.
患囊性纖維化的嬰兒由于蛋白質吸收不良,即使喂大豆蛋白配方乳或母乳,患兒仍會繼發性的出現低蛋白血癥,導致水腫和貧血.
50%的患者有肺部受累表現,常常是慢性咳嗽和喘鳴,與反復的或慢性的肺部感染有關.咳嗽是最令人煩惱的癥狀,常伴有痰,惡心,嘔吐,并干擾睡眠.隨著病情的發展,輔助呼吸肌參與呼吸運動產生吸氣性肋間凹陷,桶狀胸,杵狀指(趾)和發紺.上呼吸道受侵害包括有鼻息肉和慢性復發性鼻竇炎.青春期病人可有生長遲緩,青春期發育延遲和活動耐力下降.青春期和成年病人的肺部并發癥包括有氣胸,咯血,肺動脈高壓引起的右心衰竭.
臨床上85%~90%的病兒有胰腺功能不足,通常在出生早期出現,以后逐漸加重.臨床表現包括大便次數頻繁,惡臭,油狀便,腹部膨隆,盡管食欲正?；蛲?但生長發育欠佳,皮下組織和肌肉組織減少.20%的未治療嬰兒和學步兒童發生直腸脫落.臨床上還可見有脂溶性維生素缺乏的相關癥狀.
熱天和發熱時過量出汗可引起低滲性脫水和循環衰竭.氣候干燥的情況下,嬰兒可表現為慢性代謝性堿中毒,皮膚有鹽結晶及有咸味都明顯表示患有囊性纖維化.
10%的成年病人發展成胰島素依賴型糖尿病,4%~5%的青春期和成年病人發生結節性膽汁性肝硬化伴靜脈曲張和門脈高壓.慢性和/或反復的腹痛與腸套疊,消化性潰瘍,闌尾周圍膿腫,胰腺炎,胃食管反流,食管炎,膽囊病變或糞便異常粘稠導致的部分腸梗阻等相關.
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疾病概述
囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）是一種侵犯多臟器的遺傳性疾病。主要表現為外分泌腺的功能紊亂，粘液腺增生，分泌液粘稠，汗液氯化鈉含量增高。臨床上有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，而以呼吸系統損害最為突出?！ ?/p>
病因病理
病因病理【病因】
囊性纖維化是由于位于第7對染色體CF基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，病人是純合子，其雙親是雜合子。病人的同胞中半數可帶有隱性基因，而1／4可得病。一般帶有隱性基因的雜合子占出生新生兒的2％～5％，約在2000～2500個生兒中有一個可得病。囊腫性纖維化外分泌腺機能障礙的發病機理尚不清楚。據研究提示患者的上皮細胞氯離子通道調節有缺陷；呼吸道粘膜上皮的水、電解質跨膜轉運有障礙；粘液腺分泌物中酸性糖蛋白含量增加，改變了粘液流變學的特性，可能為分泌物變粘稠的原因。
本病主要發生在白種人，北歐、美國發病率較高，黑種人較少，亞洲人極少見。各地區患病率不一致，病人與新生兒的比例約為1∶500至1∶3500。嬰幼兒時期發病，主要發生于兒童，約3％在成年后作出診斷，死亡率高。近年來由于早期診斷與合理、積極治療，病人存活率已有所提高，至少有25％患者可活到成年，9％年齡超過30歲。
【病理說明】
肺和消化道為主要的受累臟器。粘稠分泌物堵塞支氣管以及繼發性感染，是呼吸系統的主要病理基礎?；颊哂诔錾鷷r呼吸道無病變發現，發病早期出現支氣管腺體肥大，杯狀細胞變性，以后支氣管粘液腺分泌出粘稠分泌物，使粘膜上皮纖毛活動受到抑制，粘液引流不暢。支氣管堵塞引起肺不張和繼發性感染；反復發作，產生廣泛支氣管炎、肺炎、支氣管擴張、細支氣管擴張、肺膿腫，逐漸引起肺部廣泛纖維化和阻塞性肺氣腫。在以上病理基礎上導致阻塞性和限制性混合的呼吸功能損害，表現為肺通氣不足，吸入氣體分布不均，通氣與血流比例失調以及彌散功能障礙，出現缺氧和二氧化碳潴留癥狀，最后導致呼吸衰竭；同時肺循環阻力增加，引起肺動脈高壓和肺源性心臟病。鼻息肉、慢性鼻竇炎也是常見的并發癥。
粘稠分泌物阻塞胰腺外分泌管，早期出現胰管擴張、腺泡擴大形成囊腫，繼以廣泛纖維化伴細胞浸潤、萎縮，引起糖尿病。外胰腺管阻塞，胰腺酶包括胰蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶的分泌不足或缺乏，導致消化、特別是脂肪吸收不良。
肝臟內小膽管被粘液堵塞，引起多小葉性肝硬化、門靜脈高壓和肝功能損害，并可并發脾功能亢進。膽道阻塞可引起黃疸。膽汁缺乏對脂類的消化、脂溶性維生素的吸收、胰液和腸液的消化作用以及腸蠕動都有不良影響。粘液可使腸道上皮剝脫，結構破壞。新生兒在回腸末端發生胎糞梗阻，為早期常見表現。汗腺分泌中氯化鈉含量明顯增高。輸精管發生纖維化阻塞，失去生育能力。女性生殖能力減退?！ ?/p>
臨床表現
呼吸系統主要表現為反復支氣管感染和氣道阻塞癥狀。新生兒出生后數日內即可出現癥狀。早期可有輕度咳嗽，伴發肺炎、肺不張后咳嗽加劇，粘痰不易咳出，呼吸急促。患者若咳出大量膿性痰或伴咯血時，提示有支氣管擴張和肺膿腫的可能。體格檢查常見杵狀指（趾）。肺部感染的致病菌大多是金葡菌、綠膿桿菌或其他革蘭陰性桿菌。肺部產生廣泛性纖維化和肺氣腫后，有喘鳴，活動后氣急，常并發自發性氣胸或縱隔氣腫。出現缺氧和二氧化碳潴留癥狀時，氣急加劇，紫紺，最后導致呼吸衰竭和肺源性心臟病。
新生兒由于腸粘液分泌和粘度增加，以及因缺乏胰酶等影響蛋白質消化，故約10％有胎糞阻塞；兒童也可發生腸梗阻和直腸脫垂。胰腺分泌不足則出現腹脹、腹部隆起、排出大量泡沫惡臭糞便等消化不良癥狀，甚至發生脂肪瀉和氮溢（azotorrhea）。維生素缺乏，特別是維生素A缺乏可發生干眼病。病兒雖食欲旺盛，飲食量足夠，但仍有營養不良和生長發育遲緩。膽道阻塞可出現黃疸，并發肝硬化時，可出現門靜脈高壓、脾機能亢進。嬰兒若出汗過多，失去大量電解質和水份，容易引起虛脫?！ ?/p>
化驗檢查
不同病期可在X線上表現為兩肺支氣管紋理增深或分散的圈形、小片狀模糊炎癥影。也可呈局限性萎陷（肺不張）、支氣管擴張、肺膿腫及肺源性心臟病的征象。
汗液內氯化鈉含量增加是本病的特征。正常兒童汗液內氯含量平均為30～40mmol/L，鈉為60mmol／L。病兒汗內氯含量可高達105～125mmol/L，鈉為120mmol/L。如汗內氯含量高于60mmol/L（成人高于70mmol／L），鈉高于80mmol/L，且能排除腎上腺皮質功能不全癥，即具有重要診斷意義。可用0．2％硝酸毛果蕓香鹼電游子透入法刺激皮膚出汗測定電解質。但正常成年人汗液內氯化鈉含量可超出上述范圍，不適宜作出汗試驗，可抽取十二指腸液體檢查，如粘稠度增加，各種胰酶特別是胰蛋白酶減少或缺乏，即為診斷依據。其他如直腸粘膜活檢見腺管充滿粘液而擴張形成粘液層；空腸粘膜活檢發現腸粘膜絨毛消失；尿內5-羥吲哚乙酸（5 hydroxyindole acetic acid）增加等，對診斷也有參考價值。
診斷和鑒別
由于CF基因突變變化多端，因而目前尚不能依賴于基因診斷，而根據臨床癥狀可以擬診，結合實驗室檢查可作出診斷。必要時作腸粘膜活組織檢查。若能提高警惕，注意診斷要點，則與其他小兒腹腔疾病或成人慢性支氣管炎等的鑒別并不困難。
治療
反復慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是病兒死亡的主要原因。控制呼吸道感染應針對痰菌和藥物敏感情況，采用抗菌藥物聯合治療至關重要。根據病情可較長時期或間歇用藥。用蒸氣或粘液溶解劑霧化吸入可液化粘痰，加用抗生素和支氣管擴張藥作超聲霧化吸入效果更好。鼓勵成年人作體位引流以利排痰?！胗變撼?a href="/w/%E9%BA%BB%E7%96%B9" title="麻疹">麻疹、百日咳疫苗接種外，冬季應給予多價流感疫苗接種，并及早根治慢性鼻竇炎，防止下呼吸道感染。 飲食療法有利于食物的吸收和促進生長發育，應給予高熱量、高蛋白和低脂肪飲食，補充各種維生素特別是維生素A。胰腺酶如胰酶腸溶片，口服1～3g/d，增強消化能力?！雰喊l生胎糞腸梗阻時可施行手術治療。天熱出汗過多，必須及時補充食鹽和足夠的水分，以防止虛脫?！∑耠m尚無可靠方法識別帶有隱性基因的雜合子，但由于遺傳基因研究的進展，今后將有望能發現雜合子患者，并能對本病的預防采取有效措施。
預后預防
預后取決于早期診斷和治療。約半數兒童因感染或心肺功能衰竭等嚴重并發癥于10歲前死亡，活至成年者較少。如能早期診斷，控制呼吸道感染，注意飲食療法，兒童期間病死率可下降，并可存活至成年。
參考
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