營養學/營養性巨幼紅細胞性貧血
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營養性巨幼紅細胞性貧血又稱營養性大細胞性貧血，主要是由于缺乏維生素B12及葉酸所致，常見于嬰幼兒時期，也見于孕婦及哺乳婦女，其他年齡較少見，確切的發病率欠詳。隨著人民生活經濟情況的好轉，在大中城市此病已屬罕見，但在華北，西北，東北和西南等地的農村尚不少見。
17.2.1 病因
（1）有關葉酸及維生素B12的一些問題 肝、腎、堅果、新鮮綠葉與黃葉蔬菜、豆類、檸檬、柑桔及醬果中均富有葉酸，肝中含量最高，約300μg.100g-1 ，其他肉類食物、新鮮蔬菜，谷類約含10～100μg.kg-1，人乳及巴氏消毒牛乳中葉酸含量僅3.5μg.kg-1，羊乳僅0.6μg.kg-1。。煮沸或罐制能使葉酸含量降低50～95%。孕婦常見輕度葉酸鹽缺乏,但不論足月兒或早產兒，其臍血血清葉酸鹽濃度的均值較母血高2倍以上。足月兒生后，血清葉酸鹽濃度迅速下降，至8周時已明顯降低，早產兒更甚。.體內貯存量一般可供一個月的需用,缺乏4個月后，才出現貧血。1972年WHO科學小組推薦每天葉酸需要量0～6個月為40～50μg。7～12個月μg，1～12歲μg，13歲以上400μg，妊娠期800μg，哺乳期600μg。
維生素B12在動物性食物如肝、腎、肉類、貝殼類動物及家禽等中含量豐富，其中尤以肝內含量最多（1μg.g-1），蛋及奶中含量較少，蛋3.13μg.100g-1 ,人乳0.11μg.100g-1 ,牛乳0.36μg.100g-1 。植物類食物中幾乎不含維生素B12。維生素B12除在堿性狀態下外，一般不被烹調破壞。維生素B12可通過胎盤傳給胎兒。正常新生兒儲存于肝內的維生素B12，共約為20～25μg。如孕婦于妊娠期間缺乏維生素B12，則新生兒肝內的儲存量明顯減少，甚至可低至2～4μg。母親于維生素B12缺乏時，乳中含量亦降低。由于每日排泄量甚少，所以儲存量很少于1年內耗盡。成人體內維生素B12儲存量約3～6mg，如不進入維生素B12，儲存量大約可供造血3～5年。當儲存少于5～19%時，可出現巨幼紅細胞性貧血。1972年WHO科學小組推薦維生素B每天的需要量0～12個月為0.3μg,1～3歲μg,4～9歲μg,10歲以上2μg.，妊娠期3.0μg,哺乳期2,5μg。
（2）引起維生素B12及/或葉酸缺乏的原因
①攝入不足：A。如母親飲食單調，缺乏肉類及蔬菜者，其乳汁中維生素B12及葉酸鹽含量減少，嬰兒以此長期喂養，不加輔食，則易發生維生素B12及葉酸鹽缺乏。B.長期主食奶粉或煮沸后牛乳或以羊乳喂養者，易得葉酸鹽缺乏；C。長期偏食，一般見于年長兒及成人。
②需要增加；嬰兒尤其早產兒生成發育快，需要量多。嬰兒期飲食能勉強維持維生素B12及葉酸鹽的需要。孕婦及哺乳期需要量增加，如攝入不足則易導致二者的缺乏。
③疾病因素；感染、瘧疾及慢性溶血時，需要量增加，感染又影響吸收。
④維生素C缺乏；維生素C缺乏時，不能使葉酸變為具有活性的四氫葉酸（tetrahydrofolic acid，THFA）。葉酸能代替維生素C參與酪氨酸代謝，當維生素C缺乏時，可引起機體對葉酸的需要量增加，造成葉酸不足。
17.2.2 發病機理
葉酸和維生素B12均為細胞核內DNA合成的必需物質。細胞的增殖分裂，關鍵是DNA的復制和加倍。DNA是由2條多核苷酸鏈組成，其基本單位是由4種不同的堿基單核苷酸組成的聚合體，四種堿基為腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶。
葉酸在肝內經二氫葉酸還原酶的作用，變為具有活性的THFA。THFA是體內轉移一碳基團的輔酶。這些基團來自一些氨基酸的分解代謝和甲酸等化合物，可連接在THFA的分子上，并可轉移至其它中間代謝物上，參與核酸等重要化合物的合成。如參與嘌呤的合成、嘧啶的生物合成、氨基酸的轉化以及甲酸鹽的生成和利用。
維生素B12在人體主要參與四個重要代謝反應：①使無活性的甲基THFA變為有活性的THFA，提高了葉酸利用率；②促進葉酸進入細胞內；③參與脫氧胸腺嘧啶核苷酸的生成。由上可見，維生素B12缺乏是通過葉酸代謝障礙，引起DNA合成失常，故其引起貧血的臨床表現和形態學變化，難與葉酸缺乏引起的貧血區別。這說明為什么維生素B12可使葉酸缺乏的貧血好轉，以及大量葉酸能改變維生素B12缺乏的血液學變化的現象；④維生素B12能促使脂肪代謝產物參與三羧酸循環，這一作用與神經髓鞘中脂蛋白的形成有關，因而能保持中樞和外周有髓鞘的神經纖維的完整功能。維生素B12缺乏時，上述神經纖維發生病變，因而出現精神神經癥狀。因葉酸不參與此代謝。不能改變維生素B12缺乏所致的神經系統損害。葉酸增加造血細胞對維生素B12的利用，故可加劇神經系統的癥狀。
葉酸和維生素B12缺乏時，嘌呤和胸腺嘧啶合成不足，DNA復制受阻。復制時由于α聚合酶的活力顯著降低，使新合成的DNA短片在形成長鏈時發生障礙，在重螺旋化時易受機械損傷，染色體斷裂，細胞死亡而形成無效造血。DNA合成障礙也使細胞分裂受阻，DNA含量多，加之螺旋化不佳，故呈現細胞核大，染色質網狀結構。同時由于蛋白質及RNA合成相對較好，而導致胞漿量多，核漿發育不平衡的巨幼樣變。此變化也累及骨髓中的粒及巨核細胞系統及體內細胞代謝快速的共他組織如胃腸道粘膜等。由于以上機理，臨床上可出現貧血，神經精神癥狀及消化系統等癥狀及典型的血及骨髓象。
17.2.3 臨床表現
發病緩慢，小兒中以6～18月嬰兒常見。若出生時為早產兒，則由于其先天的葉酸貯存量較少，生長發育快，尿中的排出量相對較多，又由于奶類消毒后，葉酸破壞，進入量較少，所以出生體重較低者可于生后6～10周即發病。
（1）一般癥狀 小兒病例初起時表現安靜，不哭不鬧。面色逐漸蒼白或因色素過度沉著、輕度貧血等因素，面色可為蠟黃。顏面因輕度浮腫而呈虛胖樣。頭發黃而稀疏。成人病例可有頭昏、耳鳴、心慌等。
（2）消化系統癥狀 出現較早。厭食、惡心、嘔吐較常見。時有稀便。舌面可光滑，舌乳頭由舌尖沿兩側緣逐漸向中心萎縮，或舌乳頭充血粗糙。
（3）神經精神方面癥狀 小兒較成人常見。有表情呆滯、眼神發直、對周圍反應遲鈍、嗜睡、智力及動作能力均可有倒退。另外，可有手足無意識的運動、頭、舌、唇及肢體震顫。部分病例可出現膝反射亢進及踝陣攣。重癥時，肢體張力可增高。少數病例可能由于9、10對顱神經功能障礙而出現聲音嘶啞或咽部有痰聲。植物神經系統受累時，可出現少淚、無淚、少汗等癥狀。此等癥狀多見于維生素B12缺乏。
（4）造血器官 肝腫大遠較脾腫大為多，腫大程度亦較脾臟為著，淋巴結腫大不明顯。
（5）其他 因貧血可引起心臟擴大、心臟雜音，皮膚可因血小板少而出現紫癜，紅細胞壽命可縮短而出現黃疸。
17.2.4 實驗室檢查
（1）血象 貧血多較嚴重，紅細胞減少較血紅蛋白減少為著，MCV及MCH>正常，MCHC正常；紅細胞輕度大小不均，大者較多，著色較深，中央蒼白區不顯，常見卵圓形紅細胞；網織紅細胞數常低于正常。白細胞總數稍低或正常，淋巴細胞相對增多，粒細胞減少，胞體大，核染色質疏松，核呈右移，可見巨多節核中性粒細胞。嚴重病例血小板數可減少。
（2）骨髓象 有核細胞數可輕度增加、正常或減少。各期幼紅細胞呈巨幼變，如原紅及早幼紅細胞增多，則更有診斷意義。白細胞分類多接近正常，淋巴細胞有時可相對增加。中性粒細胞中可出現巨中幼、巨晚幼或巨桿狀核中性粒細胞。重癥病例巨核細胞數可減少，形態也有改變。
（3）特殊試驗
①血清維生素B12測定。在維生素B12、葉酸及缺鐵時均可減低。
②維生素B12吸收試驗，如吸收差，則尿中帶有同位素標記的維生素B12的排泄量減少。
③組氨酸耐量試驗（formiminoglutamic acid試驗），組氨酸在體內轉化為N-亞氨基甲基谷氨酸（FIGLU）后，需要四氫葉酸進一步降解為谷氨酸。如給患者一次組氨酸負荷，由于葉酸缺乏，FIGLU堆積，尿中排出量增加。但本試驗除可有假陽性和假陰性外，在葉酸及維生素B12缺乏時均可陽性。
④血清葉酸鹽測定，方法學尚不穩定。
⑤紅細胞內葉酸鹽測定，目前認為較可靠。
血清維生素B12含量降低、紅細胞或血清葉酸鹽含量正常或增高，提示維生素B12缺乏；血清維生素B12含量正常，紅細胞或血清葉酸鹽含量降低，提示葉酸鹽缺乏；以上同時降低可見于維生素B12及/或葉酸缺乏。
17.2.5 診斷
應注意年齡、喂養史及有無可導致維生素B12及葉酸缺乏的疾病。神經系統癥狀及體征為本貧血特有的表現。本病血象中，血紅蛋白降低不如紅細胞降低明顯，紅細胞形態大，色素充盈良好，與另一種常見的缺鐵性貧血不同。骨髓象的改變為確診的重要依據，但骨髓檢查必須在治療前進行，應用葉酸或維生素B123h后骨髓象即起變化，48h后骨髓象的診斷意義已很小。
經診斷為本病后，最好能明確系維生素B12缺乏或葉酸缺乏。如不能進行上述特殊試驗時，可進行治療性診斷。患者必須無明顯感染、腎臟無惡性疾病，不進含葉酸鹽高的食物如肉類、內臟、新鮮綠葉或黃葉蔬菜及果汁，每日給予維生素B121～5μg肌注或葉酸50～100μg口服，如應用上述維生素之一后，網織紅細胞迅速上升，即證明為該物質缺乏。
小兒營養性巨幼紅細胞性貧血最易與有明顯神經系統癥狀的營養性混合性貧血相混淆。營養性混合性貧血時，紅細胞大小不均相差懸殊，大紅細胞中央蒼白區增大，骨髓象中同時具有幼紅細胞及粒細胞的巨幼變及幼紅細胞中因缺鐵而引起的血紅蛋白形成不足現象。
本癥尚須與下列情況鑒別：
（1）可以引起葉酸缺乏的疾病，如先天性選擇性葉酸吸收障礙、慢性腹瀉、胃切除、小腸切除、空腸疾患；藥物如抗痙攣藥、抗代謝藥及抗結核藥等引起的葉酸缺乏；某些先天性酶缺陷及嬰兒期感染所致的葉酸代謝障礙；慢性肝腎疾患引起的葉酸丟失過多等。
（2）可以引起維生素B12缺乏的疾病，如幼年型惡性貧血、胃切除、萎縮性胃炎，腸盲端綜合征、脂肪瀉、回腸疾患及運鈷銨素蛋白Ⅱ缺乏等。
（3）能引起骨髓巨幼變的疾病如紅血病、紅白血病、白血病、增生型再障、溶血性貧血及腫瘤等。
17.2.6 治療
（1）加強護理，去除同時存在的其他疾病。
（2）選擇易消化、富有蛋白質、葉酸及維生素B12的食物。
（3）藥物治療，如明確系葉酸或維生素B12缺乏時，可給相應藥物治療。如不明確時，神經系統癥狀以應用維生素B12的收效較佳，單用葉酸反有加重癥狀的可能。若同時有維生素B12及葉酸的缺乏，應用其中的一種有可能使另一種更為缺乏，故宜兩藥同時應用。
①葉酸 劑量為5～10mg.d-1，治后1～2日食欲精神即改善，無效紅細胞生成逆轉，網織紅細胞逐漸上升，至4～7天達高峰，于2～6周后恢復正常。治后24～48h，白細胞及血小板計數即上升。骨髓中除巨晚幼粒等細胞可持續存在數日外，于治療48h后已很少有其他變化。葉酸的療程常需數月，即用至體內年老紅細胞均被新生富于葉酸的紅細胞替代為止。但去除病因及改善飲食是保證不再復發的重要措施。服用葉酸的同時需服用維生素C。
②維生素B12 劑量為25～100μg，癥狀嚴重時可每日1次肌注，否則可每周2～3次肌注，至網織紅細胞恢復正常時為止。如病因暫時不能去除，則需減量，維持至紅細胞及血紅蛋白恢復正常而停藥。血及骨髓象的恢復過程與葉酸缺乏相似，神經系統癥狀恢復較慢。
如治療后不出現上述反應，需考慮有無診斷錯誤、感染及并發癥可能。
③血象恢復期間宜加用鐵劑以彌補造血旺盛后鐵的不足。
④重癥患者應加用氯化鉀0。25～0。5g.-1 ，每日3次治療以防由于心肌處于缺氧狀態，在治療開始48h內，紅細胞系統生成明顯增加，血鉀突然下降而可造成猝死的可能。
（4）輸血 僅用于嚴重病例。
17.2.7 預防
主要針對病因進行。
參看
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