藥理學(xué)/去甲腎上腺素

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藥理學(xué)

腎上腺素受體激動(dòng)藥
- α受體激動(dòng)藥
  - α1，α2受體激動(dòng)藥
    - 去甲腎上腺素
    - 間羥胺

【來(lái)源及化學(xué)】去甲腎上腺素（noradrenaline ,NA；norepinephrine,NE）是去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質(zhì)，也可由腎上腺髓質(zhì)少量分泌。藥用的是人工合成品，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，見(jiàn)光易失效，在中性尤其在堿性溶液中迅速氧化變?yōu)榉奂t色乃至棕色失效。在酸性溶液中較穩(wěn)定。

【體內(nèi)過(guò)程】

1．吸收在胃內(nèi)因局部作用使胃粘膜血管收縮，在腸內(nèi)易被堿性腸液破壞，余者又在腸粘膜和肝被代謝，故口服不能產(chǎn)生吸收作用。皮下注射時(shí)，因血管劇烈收縮，吸收很少，且易發(fā)生局部組織壞死，一般采用靜脈滴注法給藥。

2．分布靜脈內(nèi)注射［³H］-去甲腎上腺素后，很快自血中消失，較多分布于受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的心臟等臟器以及腎上腺髓質(zhì)中。外源性去甲腎上腺素很少到達(dá)腦組織，可能是不易透過(guò)血腦屏障之故。

3．?dāng)z?。╱ptake）內(nèi)源性和外源性去甲腎上腺素都可被去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢和非神經(jīng)細(xì)胞所攝?。ǚ謩e稱(chēng)為攝取₁和攝取₂，見(jiàn)第五章）。被攝取的去甲腎上腺素大多又經(jīng)囊泡攝取貯存起來(lái)。被攝取入非神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)者，大多被代謝而失活。

4．代謝滅活去甲腎上腺素的酶，COMT和MAO廣泛存在于許多組織內(nèi)，特別是肝、腎、腸和血管壁細(xì)胞中。去甲腎上腺素能神經(jīng)元內(nèi)主要含MAO，也曾發(fā)現(xiàn)有COMT，但含量極少。肝是外源性去甲腎上腺素的主要代謝器官。大部分注入的去甲腎上腺素首先在COMT催化下，代謝為活性很低的間甲去甲腎上腺素，其中一部分再經(jīng)MAO的作用脫胺形成3-甲氧-4羥扁桃酸（vanillyl mandelic acid,VMA）。從去甲腎上腺素能神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素則主要先被攝取入神經(jīng)末梢，部分經(jīng)MAO脫胺，然后在非神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)COMT轉(zhuǎn)甲基最后仍形成VMA。部分去甲腎上腺素或其間甲化合物尚可與硫酸或葡萄糖醛酸結(jié)合（圖10-1）。

由于去甲腎上腺素進(jìn)入體內(nèi)后迅速被攝取和代謝，故作用短暫。

5．排泄正常人24小時(shí)尿中兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物以VMA為主，約占兒茶酚胺代謝產(chǎn)物總量的90%，靜脈注射或滴注去甲腎上腺素后96小時(shí)尿中代謝物的比率為：VMA32%，原形去甲腎上腺素4%～16%，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合的去甲腎上腺素8%，結(jié)合的間甲去甲腎上腺素18%。

圖10-1 兒茶酚胺的代謝
R：硫酸根或葡萄糖醛酸根

【藥理作用】非選擇性激動(dòng)α₁和α₂受體，與腎上腺素比較在某些器官其α作用比腎上腺素略弱，對(duì)心臟β₁受體作用較弱，對(duì)β₂受體幾無(wú)作用。

1．血管激動(dòng)血管的α₁受體，使血管收縮，主要是使小動(dòng)脈和小靜脈收縮。皮膚粘膜血管收縮最明顯，其次是對(duì)腎臟血管的收縮作用。此外腦、肝、腸系膜甚至骨骼肌的血管也都呈收縮反應(yīng)。冠狀血管舒張，這主要由于心臟興奮，心肌的代謝產(chǎn)物（如腺苷）增加，從而舒張血管所致，同時(shí)因血壓升高，提高了冠狀血管的灌注壓力，故冠脈流量增加。在一定情況下，也可激動(dòng)血管壁的去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前α₂受體，抑制遞質(zhì)的釋放（見(jiàn)第五章）。

2，心臟作用較腎上腺素為弱，激動(dòng)心臟的β₁受體，使心肌收縮性加強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)加速，心搏出量增加。在整體情況下，心率可由于血壓升高而反射性減慢。過(guò)大劑量，心臟自動(dòng)節(jié)律性增加，也會(huì)出現(xiàn)心律失常，但較腎上腺素少見(jiàn)。

表10-2 擬腎上腺素藥基本作用的比較

	分類(lèi)	對(duì)不同腎上腺素受體作用的比較			作用方式
	分類(lèi)	α受體 β₁受體 β₂受體			直接作用于受體釋放遞質(zhì)
去甲腎上腺素	α	+++	++	±	+
間羥胺	α	++	+	+	+	+
去氧腎上腺素	α	++	±	±	+	±
甲氧明	α	++	-	-	+	-
腎上腺素	α，β	++++	+++	+++	+
多巴胺	α，β	+	++	±	+	+
麻黃堿	α，β	++	++	++	+	+
異丙腎上腺素	β	-	+++	+++	+
多巴酚丁胺	β	+	++	+	+	±

3．血壓小劑量滴注時(shí)由于心臟興奮，收縮壓升高，此時(shí)血管收縮作用尚不十分劇烈，故舒張壓升高不多而脈壓加大（圖10-2）。較大劑量時(shí)，因血管強(qiáng)烈收縮使外周阻力明顯增高，故收縮壓升高的同時(shí)舒張壓也明顯升高，脈壓變小。

圖10-2 去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素及多巴胺作用比較
（靜脈滴注，除多巴胺500μg/分外，其余均10μg/分）

4．其他其他作用都不顯著，對(duì)機(jī)體代謝的影響較弱，只有在大劑量時(shí)才出現(xiàn)血糖升高。對(duì)中樞作用也較腎上腺素為弱。

【臨床應(yīng)用】

1.休克目前去甲腎上腺素類(lèi)血管收縮藥在休克治療中已不占主要地位，僅限于某些休克類(lèi)型如早期經(jīng)原性休克及藥物中毒引起的低血壓等，用去甲腎上腺素靜脈滴注，使收縮壓維持在12kPa左右，以保證心、腦等重要器官的血液供應(yīng)。休克的關(guān)鍵是微循環(huán)血液灌注不足和有效血容量下降，故其治療關(guān)鍵應(yīng)是改善微循環(huán)和補(bǔ)充血容量。去甲腎上腺素的應(yīng)用僅是暫時(shí)措施，如長(zhǎng)時(shí)間或大劑量應(yīng)用反而加重微循環(huán)障礙。現(xiàn)也主張去甲腎上腺素與α受體阻斷劑酚妥拉明合用以拮抗其縮血管作用，保留其β效應(yīng)。

2．上消化道出血取本品1～3mg ,適當(dāng)稀釋后口服，在食道或胃內(nèi)因局部作用收縮粘膜血管，產(chǎn)生止血效果。

【不良反應(yīng)】

1.局部組織缺血環(huán)死靜脈滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、濃度過(guò)高或藥液漏出血管，可引起局部缺血壞死，如發(fā)現(xiàn)外漏或注射部位皮膚蒼白，應(yīng)更換注射部位，進(jìn)行熱敷，并用普魯卡因或α受體阻斷藥如酚妥拉明作局部浸潤(rùn)注射，以擴(kuò)張血管。

2.急性腎功能衰退滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或劑量過(guò)大，可使腎臟血管劇烈收縮，產(chǎn)生少尿、無(wú)尿和腎實(shí)質(zhì)損傷，故用藥期間尿量至少保持在每小時(shí)25ml以上。

【禁忌證】高血壓、動(dòng)脈硬化癥及器質(zhì)性心臟病人禁用。