類風濕性關節炎的腎損害
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類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性、系統性炎性疾患，一般認為是遺傳、感染等因素誘發機體的自身免疫反應而致病。主要表現為雙側對稱性手指關節腫痛伴晨僵，病久可致關節畸形及功能障礙，主要死亡原因為感染、心血管病及腎損害。
目錄 |
類風濕性關節炎的腎損害的病因
(一)發病原因
本病病因尚未明確?？赡芘c感染因子(如EB病毒，支原體等)和遺傳易感性有關。人類白細胞抗原(HLA)-DR4陽性者發病率較正常人高3～4倍。HLA-DR4部分氨基酸排列與病原體(EB病毒)有相似基因片段。所以HLA可作為病原體的受體或自身抗體的受體，受到免疫損傷，刺激B淋巴細胞產生類風濕因子(IgG Fc段的抗體)。IgG類風濕因子與自身抗原結合形成原位或循環免疫復合物，激活細胞免疫，釋放大量細胞因子(如IL-1，IL-6，腫瘤壞死因子TNF-α等)，引起關節滑膜炎，逐漸破壞關節軟骨，致骨質疏松，骨質破壞，韌帶硬化，最終關節畸形、廢用。類風濕關節炎并血管炎者，其血中可查到人類白細胞胞質自身抗體(ANCA)，主要為核周型P-ANCA，推測RV發病與免疫復合物及P-ANCA有關，后者引起細胞免疫損傷。Voskuy分析69例RV與138例單純類風濕關節炎患者，提示RV的高危因素為：
1.男性。
2.血清類風濕因子陽性。
3.關節破壞。
4.皮下結節。
且多數有關節外癥狀、指甲皺裂等1年以上才診斷RV。而Guedes從1981～1994年，共觀察420例類風濕關節炎病人，66例(16%)有皮下結節，5年后易發展到眼、口干燥，易發展至血管炎，全身損害更重。但有2例長期靜止的類風濕關節炎病人出現血管炎(潰瘍性角膜炎)表現。多數認為血中循環復合物增加，類風濕因子升高者易發生血管炎，可侵犯大、中、小血管，主要累及中、小動靜脈及毛細血管，引起全層動脈炎。推測腎的系膜細胞有清除循環免疫復合物的功能，從而激發系膜損傷引起腎小球腎炎。
(二)發病機制
由于RA病人中可由不同原因引起多種類型不同的腎損害，各型腎損害發病機制也不相同，多數機制不明了。
類風濕性關節炎的腎損害的癥狀
RA起病多樣，可隱匿起病，也可急性發作，多呈慢性波動經過，且為多臟器受累。常見關節損害的主要表現為對稱性侵犯性關節滑膜炎?；颊叱Ｓ?a href="/w/%E5%85%B3%E8%8A%82%E8%82%BF%E8%83%80" title="關節腫脹">關節腫脹、疼痛、僵直、關節活動障礙。以近端指間關節、掌指關節、腕關節受累為主，其次是膝、肩、踝、髖關節。血清中類風濕因子陽性者易在起病2年內發展到關節破壞。65%～70%呈進展性關節變形、功能障礙，15%～20%為發作性，10%可長期緩解。關節外癥狀主要是由于血管炎及血管周圍炎引起。15%～25%的患者在關節隆突位出現大小不等的皮下結節，黏附于骨膜、肌腱或腱鞘上，常對稱出現。皮下結節可持續存在數月或數年;皮膚可出現水皰、紫癜、多發性丘疹等。眼部表現主要為眼口干燥、鞏膜炎、葡萄膜炎、視網膜炎、潰瘍性角膜炎。要注意除外治療藥物毒性引起的眼部表現，如激素可引起眼壓增高和白內障。
腎臟的表現為鏡下血尿、蛋白尿，可伴高血壓，15%有腎功能損害。用敏感的放射免疫法檢測44例類風濕關節炎的24h尿蛋白、IgG、α微蛋白，55%有蛋白尿定量異常，其中藥物治療和血管炎引起占25%，余75%無原因。早期腎穿刺是鑒別血管炎及原發類風濕關節炎腎損害、淀粉樣變、藥物性間質性腎炎的有力指標。
1.有類風濕關節炎表現。
2.出現更嚴重系統性損害 皮下結節、皮膚潰瘍、潰瘍性角膜炎、心包炎、心肌炎、胸膜炎、肺炎、小腸梗死、多發性單神經炎、腎損害等。
4.腎病理顯示局灶節段壞死性腎小球腎炎(FSNGN)伴新月體形成，免疫熒光可有IgG、IgM、IgA沉著。
類風濕性關節炎的腎損害的診斷
類風濕性關節炎的腎損害的檢查化驗
1.尿液檢查 仔細的尿檢分析也是區分不同類型腎臟損害的另一重要手段。膜性腎病及繼發性淀粉樣變為非炎癥性，典型呈中至重度蛋白尿伴不很活躍的尿沉淀物及相對正常的血肌酐濃度。相比較，局灶性腎小球腎炎及類風濕血管炎通常會出現較活躍的尿沉淀物(紅細胞、白細胞及其他細胞顆粒管型)而鎮痛藥所引起的腎病通常與較溫和血尿沉淀物，腎乳頭壞死所引起的肋腹痛及慢性腎衰相關。腎小球基底膜變薄通常與無癥狀性鏡下血尿相關。然而臨床與病理的關聯并不是絕對的，為了明確診斷，有些病人仍需進行腎活檢。
2.血液檢查
(1)血清類風濕因子(RF)：有IgG、IgM、IgA3種RF。目前所用的乳膠凝集法，檢測的是IgM RF，活動期50%～80%陽性，緩解期陽性率低。
(3)血清ANCA：部分RV患者可有P-ANCA陽性，靶抗原為MPO或其他抗原。
(4)關節液檢查：細胞數2000～75000/mm3，以中性粒細胞為主，黏度低，糖可下降。
1.關節X線片 Ⅰ期：骨質疏松;Ⅱ期：關節間隙狹窄;Ⅲ期：骨質齒樣破壞;Ⅳ期：關節半脫位，纖維性和骨性強直。
2.組織活檢 皮膚肌肉神經活檢示壞死性全層血管炎伴單核細胞浸潤，管腔狹窄、阻塞。
4.腎穿刺病理 局灶節段壞死性腎小球腎炎(FSNGN)伴新月體形成，可有免疫復合物IgG、IgM、IgA沉著。另外，可有與類風濕免疫反應有關的微小病變、系膜增生、膜性腎病，以及炎癥相關淀粉樣變。藥物相關間質性腎炎應當除外。
類風濕性關節炎的腎損害的鑒別診斷
1.原發性血管炎(結節性多動脈炎、微型多動脈炎、韋格納肉芽腫) 臨床表現及腎病理與RV相似，但腎病理免疫熒光陰性。ANCA陽性率高，韋格納肉芽腫為CANCA，抗PR3陽性，微型多動脈炎為P-ANCA，抗MPO陽性。
2.系統性紅斑狼瘡 除有多系統損害之外，還有血清免疫學異常：C3下降，抗核抗體陽性，抗ds-DNA、抗smith抗體陽性，鑒別不難。
3.痛風 可有關節腫痛，多侵犯跖趾關節，高蛋白飲食后易發作，自限性。侵犯腎臟早期為間質性腎炎，晚期為腎硬化，可表現蛋白尿、血尿、尿毒癥?？砂?a href="/w/%E7%97%9B%E9%A3%8E%E7%9F%B3" title="痛風石">痛風石、腎結石。但無多系統損害。
類風濕性關節炎的腎損害的并發癥
本病常導致多臟器受累，其主要并發癥是關節破壞變形，關節隆突位出現大小不等的皮下結節，中樞神經受累引起急性或慢性腦梗死或出現偏癱。腸血管炎引發腸缺血、腹絞痛、血便，甚至腸穿孔?；颊叱霈F多發性單神經炎、皮下梗死、肺滲出、胰腺炎、小腸出血，嚴重腎功能不全，多死于彌散性血管內凝血(DIC)。
類風濕性關節炎的腎損害的預防和治療方法
類風濕關節炎是一種以關節炎癥為主的全身性的疾病，類風濕關節炎腎臟損害主要有慢性炎癥和治療類風濕關節炎的藥物毒性所致;雖然目前類風濕關節炎確實的病因不明，不過應該具備預防勝于治療的概念，有效預防類風濕關節炎即可防止本病腎損害的發生。
1.加強運動、鍛煉體魄 經常做體操、練氣功、打太極拳或散步等有氧運動，就能增強抵抗力減少生病。
2.避免受到風寒、防止潮濕環境 盡可能不要受涼、淋雨或受潮，例如不要穿已濕的衣服、鞋子或襪子，不要住太過潮濕的地方，不要暴飲冰水等。
3.避免過度疲勞 除了飲食有節之外，應當盡量讓自己不要太過勞累，使身體產生疾病，懂得適度的工作和休閑。
4.保持心情愉悅 類風濕關節炎的患者有時候是因心理上或精神上受到刺激、過度悲傷而罹患此癥，所以調節心情十分重要。
5.預防和控制感染 類風濕關節炎常于患有扁桃體炎、鼻竇炎或是齲齒等感染后發生，所以應預防各種疾病感染，一旦出現應早期治愈。
類風濕性關節炎的腎損害的中醫治療
(1)中醫對類風濕性關節炎及其腎損害的認識：RA屬中醫痹癥的范圍。古醫籍對歷節風、頑痹等病因病機及證候的描述，與RA極為相似。中醫認為本病的發生主要是由于先天稟賦不足、后天失之調養導致人體氣血、陰陽、臟腑虧損，機體抗病能力下降，致使風寒濕熱之邪乘虛侵入，壅滯經絡，使氣血運行不暢，更兼痰濕、淤血膠結，致關節筋脈痹阻而發病。病程遷延，骨節有失氣血充養，以致筋傷骨損而造成關節腫痛、畸形及活動障礙。濕熱淤毒，內舍于臟，或痹證日久，耗氣傷血，均可損及肝、腎、脾，癥見關節疼痛、腰痛、水腫、蛋白尿，甚或血尿。
(2)RA及其腎損害的中醫辨證治療：本病正虛邪實，寒濕熱錯雜。在發作期應以祛邪為主，如風寒濕痹，宜溫陽宣通，風熱濕痹，宜清熱、利濕、祛風;在靜止期，則以調營衛、養氣血、補肝腎為主，頑痹活血化瘀，化痰通絡。可按下述辨證施治：
①濕熱痹：
主證：病勢急，關節紅腫痛熱，汗出熱不退，病痛關節屈伸不利，晨起僵硬，煩躁，小便短赤，舌苔黃，脈數。此證多表現在急性發作期。
②毒熱痹：
主證：關節腫脹疼痛，痛處紅灼熱，筋脈拘急，痛如虎嚙，手不可觸，夜重日輕，發熱寒戰，心煩，口渴，溲黃，或有蛋白尿、血尿，大便干，舌紅，苔黃干，脈弦滑數。此證也多為RA急性發作期表現。
方藥：四妙勇安湯加味。
③寒濕痹：
主證：肢節劇痛，關節濡腫，屈伸不便，甚則強直拘攣，痛處常伴寒冷，沉重感覺，因寒而痛劇，得溫則痛減，每遇陰雨天加重，納呆，腹脹，大便稀薄，舌苔薄白，脈弦緊或濡緩。此證多表現在RA中晚期，或為陽虛體質的RA患者。
④肝腎虛痹：
主證：痹病日久，累及肝腎，骨枯筋萎，關節僵硬變形，不能屈伸，腰膝酸軟無力，心煩，納少，溲少，水腫，蛋白尿，便干，苔少舌體瘦削，脈細數。此證多為RA晚期。
治則：補養肝腎，強筋骨，暢氣血，舒利關節。
方藥：右歸丸加減
⑤氣血虛痹：
主證：痹癥歷久，病情反復，氣血衰少，關節僵硬，屈伸不利，關節疼痛紅腫，或冰涼，或疼痛麻木，時有筋肉驚掣跳動。關節周圍黯黑色，每因氣交之變，遇寒痛加，得熱而安?；虬橛醒?、蛋白尿。乏力氣短，面色少華，食少，便溏。舌質淡，苔白，脈細弱。
治則：調補肝腎，益氣生血。
方藥：獨活湯加減。
類風濕性關節炎的腎損害的西醫治療
(一)治療
本病主要是針對RA本身的治療。對用藥前有腎損害者，應及時、合理地應用抗風濕藥物治療;用藥后導致的腎損害，應及早停藥，調整治療方案;對嚴重腎損害者，則行血液凈化治療。
1.類風濕性關節炎的治療 目前尚無根治RA的良策，但早期診斷、早期治療、合理用藥有可能控制病情的進展，改善患者的生活質量。關于RA的治療藥物主要分為三大類。
(1)非甾體類抗炎藥(NSAIDs)：為一線藥物，通過抑制環氧化酶、減少前列腺素合成來減輕關節腫痛，但不能抑制病程的進展。常用的一線藥物有：
①阿司匹林：2～6g/d，每隔4～6小時1次，飯后服用。
②吲哚美辛：25mg/次，3次/d，口服。
③布洛芬：0.8g/次，3次/d，口服。
④萘普生：0.2～0.3g/次，2～3次/d，口服。
(2)慢作用抗風濕藥：為二線藥物，能抑制病程的進展，但作用較緩慢。
①改變病情藥：
A.金制劑：有口服和注射兩種，最常見的口服金制劑為金諾芬，用法：初始劑量3mg/d，于早飯后服，2周后增至6mg/d。如服6個月后療效不明顯，可增至9mg/d，分3次口服，若此量連服3個月效果仍不明顯，應停用。金諾芬起效后可以長期使用。
B.青霉胺：一般開始時1次/d，125～250mg，口服;然后每個月增加125mg，直至500～750mg/d，甚至1000mg/d。多數用藥3個月左右見效，癥狀改善后，用小劑量維持。
C.柳氮磺吡啶：初始1次/d，0.5g，口服;每周加量0.5g，逐漸加至1.5～3.0g/d，分3次口服。一般用藥后1～2個月即可起效，若連續6個月無效，則停用。
D.抗瘧藥：最常用的抗瘧藥有兩種，即氯喹和羥氯喹，常用劑量為：羥氯喹6mg/(kg?d)，氯喹4mg/(kg?d)。若服用4～6個月無效，應停用。
②細胞毒藥：
A.甲氨蝶呤：是當今治療RA療效最滿意的慢作用藥，尤其是在與另一慢作用藥物聯合應用時。常用劑量：5～10mg，每周1次，口服或注射。一般在用藥1～3個月后即可起效，可持續應用5～6年以上。
B.環磷酰胺：常用劑量為口服100～150mg，1次/d，或靜脈注射，每周2次，200mg/次。一般用藥累積總量不超過8～12g。
C.硫唑嘌呤：初始1～1.5mg/(kg?d)，口服;以后增至2～2.5mg/(kg?d)。一般3～6個月起效。
D.環孢素：初始劑量為2.5mg/(kg?d)，漸增至5mg/(kg?d)。
③中藥：雷公藤總甙片20mg，3次/d;昆明山海棠片3～6片，3次/d。
(3)糖皮質激素：為三線藥物，具有抗炎、控制癥狀的作用，但不能阻斷RA的病程進展和破壞。值得指出的是，所有的抗類風濕藥物都有一定的毒副作用，長期應用會出現較嚴重不良反應。有人分析RA病人死亡原因中12.5%～25%是與藥物毒性有關。
目前主張RA一旦確診，應立即使用慢作用抗風濕藥。對用藥前有腎損害者，可考慮開始即予聯合療法，具體聯合方案的設計必須合理，其原則是選擇作用機制不同的藥物使其療效相同或相加，而毒副作用無相加或放大。目前國內使用較多、效果較滿意的藥物組合是甲氨蝶呤+金諾芬、甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤+雷公藤、甲氨蝶呤+羥氯喹。關節腫痛較明顯者，可加用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，待癥狀控制、慢作用藥物起效后停用。要避免兩種NSAIDs并用。有下列情況者避免使用NSAIDs：
①年齡大于60歲。
③動脈硬化。
④腎臟低灌注狀態。
對癥狀明顯、NSAIDs無效而慢作用藥未顯效時可短期(2～3個月)、小劑量(強的松7～10mg/d)使用糖皮質激素，慢作用藥一旦起效即減少激素用量并逐漸撤除。對大量蛋白尿、腎病綜合征者，用環磷酰胺和中等劑量激素［潑尼松0.5～1mg/(kg?d)］治療，可獲得較好的療效。對壞死性血管炎、壞死性新月體腎炎的治療詳見有關章節。
2.繼發腎淀粉樣變的治療 應積極治療原發病。細胞毒藥物如甲氨蝶呤、環磷酰胺、環孢素等對RA合并腎淀粉樣變治療有效，秋水仙堿、抗瘧藥也有一定效果。有報道二甲亞砜(DMSO)治療(口服或靜脈注射5g，3次/d)對部分RA所引起的繼發性淀粉樣變可明顯減輕關節腫痛，使關節活動好轉，血中SAA及C反應蛋白濃度降低;研究還顯示可減輕腎間質炎癥反應，改善腎功能。另有報道，大防風湯治療RA伴全身淀粉樣變及腎功能障礙有效。在上述藥物治療同時，亦可進行血漿置換治療。糖皮質激素對腎淀粉樣變療效不佳，要慎用。
3.藥物性腎損害的治療
(1)金制劑治療中，一旦出現蛋白尿，伴或不伴血尿，應立即停藥，大部分患者可以緩解。金制劑誘導的膜性腎炎病程不一，有可能停藥數月后，蛋白尿才消失。有腎病綜合征者，可以用糖皮質激素治療。
(2)繼發于青霉胺治療的蛋白尿常出現在開始治療后的4～18個月，當其用量大于500mg/d時。更易出現蛋白尿。及時停藥，蛋白尿可以消失，少數病人可以持續1年以上。出現腎病綜合征者，用糖皮質激素治療。
(3)對長期、大量使用NSAIDs者，應定期檢查尿常規和腎功能，并注意詢問夜尿情況，以便早期發現腎損害，及時停藥，糾正水電解質酸堿失衡，病情可望得到改善。
4.嚴重腎功能不全的治療 可以行血漿置換、血液透析、腎移植，但腎移植成功率低于其他原因引起的腎衰竭，感染率高，且移植1年后，移植腎又可再發淀粉樣變性，故臨床上需慎重考慮。
(二)預后
本病預后差。并有神經系統損害者5年生存率為57%。完全緩解53%，復發率25%。
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