生理學/月經(jīng)與排卵及激素調(diào)節(jié)

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生理學

生殖
- 女性生殖
  - 月經(jīng)與排卵及激素調(diào)節(jié)
  - 卵巢的內(nèi)分泌功能
  - 妊娠

在青春期前，卵巢激素的分泌量雖然不大，但由于下丘腦GnRH神經(jīng)元對卵巢激素反饋抑制作用的敏感性較高，而且GnRH神經(jīng)元尚未發(fā)育成熟，所以GnRH的分泌很少，腺垂體 FSH與LH分泌以及卵巢的功能也相應處于低水平狀態(tài)。至青春期，下丘腦GnRH神經(jīng)元發(fā)育成熟，對卵巢激素的反饋抑制作用的敏感性也明顯降低，GnRH的分泌增加，F(xiàn)SH和LH分泌也之時差加，卵巢功能開始活躍，呈現(xiàn)周期性變化，表現(xiàn)為卵泡的生長發(fā)育、排卵與黃體形成，周而復始，在卵巢甾體激素周期性分泌的影響睛，子宮內(nèi)膜發(fā)生周期性剝落，產(chǎn)生流血現(xiàn)象，稱為月經(jīng)（menstruation），所以女性生殖周期稱為月經(jīng)周期（menstrual cycle）。哺乳動物也有類似周期，稱為動性周期。

卵巢與子宮的周期性變化，是在下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)控下完成的。卵巢的周期性變化是月經(jīng)周期形成的基礎(chǔ)。習慣上將卵巢周期分為卵泡期與黃體期兩個階段。

（一）卵泡期

卵泡的生成發(fā)育從原始卵泡開始。人每次月經(jīng)周期通常只有一個原始卵泡在激素的調(diào)控下發(fā)育成熟，原始卵泡經(jīng)初級卵泡與次級卵泡期，最后發(fā)育為排卵前卵泡（成熟卵泡）。原始卵泡發(fā)育到初級卵泡的早期，不受垂體促性腺激素的控制，其發(fā)育取決于卵泡本身的內(nèi)存因素。到初級卵泡發(fā)育晚期，顆粒細胞上出現(xiàn)了FSH受體，內(nèi)膜細胞上出現(xiàn)了LH受體。到次級卵泡期，顆粒細胞上出現(xiàn)了FSH受體數(shù)量進一步增加，F(xiàn)SH在雌激素的協(xié)高作用下，誘導顆粒細胞出現(xiàn)LH受體，并隨著卵泡發(fā)育成熟，顆粒細胞與內(nèi)膜細胞上的LH受體不斷增加。從初級卵泡發(fā)育階段開始，卵泡接受垂體促性腺激素的控制，促使其發(fā)育成熟。

卵泡期開始時，血中雌激素與孕激素濃度均處于低水平，對垂體FSH與LH分泌的反饋抑制作用較弱，血中FSH表現(xiàn)逐漸增高的趨勢，一二日后LH也有所增加。近年發(fā)現(xiàn)，卵泡液中存在一種促進FSH分泌的蛋白質(zhì)，稱為促FSH釋放蛋白（FSH-releasing protein），可能對FSH的增加起一定的作用。生長發(fā)育的卵泡顆粒細胞上，除FSH受體增加外，還出現(xiàn)胰島素樣生長因子（IGF）及上皮生長因子（EGF）等與細胞增殖有關(guān)因子的受體，在FSH與各生長因子的作用下，顆粒細胞明顯發(fā)育與分化，并產(chǎn)生芳香化酶，可將內(nèi)膜產(chǎn)生并彌散轉(zhuǎn)運至顆粒細胞的雄激素（主要為雄烯二酮）轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍H與內(nèi)膜細胞上的LH受體結(jié)合，通過cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)，使膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に亍?nèi)膜細胞產(chǎn)生雄激素，而在顆粒細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀Q為雌激素分泌的雙重細胞學說（圖12-2）。

雌激素分泌的雙重細胞學說示意圖

圖12-2 雌激素分泌的雙重細胞學說示意圖

排卵前一周左右，卵泡分泌的雌激素明顯增多，血中的濃度迅速上升，與此同時，血中FSH的水平有所下降，這是因為：①雌激素選擇地對FSH分泌產(chǎn)生抑制作用；②顆粒細胞產(chǎn)生的卵泡抑制素也對FSH分泌發(fā)揮抑制作用。值得指出的是FSH濃度暫時處于低水平，但雌激素濃度并不因此而減少，卻反而持續(xù)增加，其原因是雌激素可加強內(nèi)膜細胞的分化與生長，可使LH受體數(shù)量增加，從而加強合成雄激素及轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に氐倪^程。

至排卵前一天左右，血中雌激素濃度達到頂峰，在其作用下，下丘腦增強GnRH分泌，GnRH經(jīng)垂體門脈轉(zhuǎn)運至腺垂體，刺激LH與FSH的分泌，以LH的分泌增加最為明顯，形成LH高峰（LH surge）。若事先用抗激素血清處理動物，則LH峰不再出現(xiàn)。毀損恒河猴下丘視前區(qū)后，LH峰也消失。所以，LH峰是由雌激素高峰所誘導出現(xiàn)的，雌激素這種促進LH大量分泌的作用，稱為雌激素的正反饋效應。

在LH峰出現(xiàn)之前，卵母細胞已基本發(fā)育成熟，但由于包圍卵母細胞的顆粒細胞分泌一種卵母細胞成熟抑制因子（oocyte maturation inhibitor,OMI），使卵母細胞成熟分裂中斷于前期。LH峰出現(xiàn)的瞬間，高濃度的LH立即抵消OMI的抑制作用，卵母細胞恢復中斷了的成熟分裂。成熟卵泡向效巢表面突出，形成透明的卵泡小斑。LH在孕酮的配合下，使卵泡壁溶解酶（如纖溶酶與原酶等）活性增加，導致卵泡壁溶化和松懈。此外LH又可使卵泡分泌前列腺素，后者促使卵泡壁肌樣細胞收縮，于是卵細胞與附著的透明帶，放射冠從破裂的卵泡壁處被排出，定過程稱為排卵(ovulation)。排出的卵子旋即被輸卵管傘捕獲被抑制，而注射外源LH或HCG（見后文）則能誘發(fā)排卵，可見LH峰是控制排卵發(fā)生的關(guān)鍵性因素。

在人類，每個月經(jīng)周期起初有15-20個原始卵泡同時開始生長發(fā)育，但是通常只有1個卵泡發(fā)育成為優(yōu)勢卵泡，最后發(fā)育成熟并排卵，其它卵泡均先后退化并形成閉鎖卵泡，其原因尚不十分清楚。

在卵泡期中，子宮內(nèi)膜也發(fā)生相應的變化，主要表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚，腺體增多并變長，此期長為增生期。

（二）黃體期（排卵后期）

卵細胞排出后殘余的卵泡壁內(nèi)陷，血管破裂，血液進入腔內(nèi)凝固，形成血體。血液被吸收后，大量新生血管長入，血體轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€血管豐富的內(nèi)分泌腺細胞團，外觀呈黃色，故稱為黃體（corpus luteum）。在LH作用下，顆粒細胞與內(nèi)膜細胞分別轉(zhuǎn)化為粒黃體細胞與膜黃體細胞。LH通過cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)，促使黃體細胞分泌大量的孕激素與雌激素，血中孕酮與雌二醇濃度因而明顯升高。在月經(jīng)期中，雌激素發(fā)生二次升高，第一次升高發(fā)生在卵泡期，第二次升高發(fā)生在黃體期，但第二次升高的程度稍低于第一次。在黃體期，料主水平的雌激素有增加黃體細胞上LH受體的作用，故有利于LH促進孕酮的合成，使孕酮維持于高水平。孕酮和雌激素濃度增加，將使下丘腦與腺垂體受到抑制， GnRh 釋放減少。FSH與 LH在血中濃度相應下降。

在黃體期，子宮內(nèi)膜在雌激素作用的基礎(chǔ)上又接受孕激素的刺激，內(nèi)膜細胞體積增大，糖原含量增加腺管由直變彎，分泌含糖原的粘液，故稱分泌期。在子宮的分泌期，一切為妊娠作好準備，“迎接”受精卵子。若不受孕，黃體的壽命為12-15天，黃體即退化，血中孕激素與雌激素濃度明顯下降，子宮內(nèi)膜血管發(fā)生痙攣性收縮，隨后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜脫落與流血，出現(xiàn)月經(jīng)。雌激素與孕激素分泌減少，使腺垂體FSH與LH的分泌又開始增加，重復另一周期。如懷孕，胎盤分泌絨毛膜促性腺激素（CG），使黃體功能繼續(xù)維持一定時間，適應妊娠的需要。（圖12-3）。

月經(jīng)周期血中FSH、LH、E2及P含量的變化