生物化學與分子生物學/血腦屏障

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生物化學與分子生物學

神經組織生化
- 血腦屏障
- 腦代謝的某些特點
- 神經遞質的代謝

大約在一百年前就已發現，給動物注入活性染料，全身組織都染上色而唯獨腦組織卻不染色。但是如果把染料直接注入蛛網膜下腔，則腦組織迅速被染色。以后的大量實驗研究表明，有些物質完全不能由血進入腦組織間液；有些物質進入很緩慢；而有些物質的進入頗為迅速。總之，在血-腦之間有一種選擇性地阻止某些物質由血人腦的“屏障（barrier)”存在，稱為血腦屏障(BBB)。血腦屏障的功能在于保證腦的內環境的高度穩定性，以利于中樞神經系統的機能活動，同時能阻止異物(微生物、毒素等)的侵入而有保護作用。

一、血腦屏障的結構特點

血腦屏障的物質基礎是腦的毛細血管，它與其他組織中的毛細血管不同，有以下三個特點：

(1)腦毛細血管內皮細胞間相互“焊接”得十分緊密，不象其他組織毛細血管壁那樣有較大的縫隙；(2)毛細血管內皮細胞外的基底膜(basement membrane)是連續的；(3)毛細血管壁外表面積的85%都被神經膠質細胞的終足所包繞。由此可見，物質由血液進入腦組織間液要穿越較多的層次，包括脂性的(質膜)和非脂性的(基底膜)膜的結構。其中，穿越毛細血管內皮細胞是關鍵性的步驟。與其他組織，譬如肌肉組織的毛細血管內皮細胞相比較，腦毛細血管內皮細胞的胞飲作用(pinocytosis)很微弱。因此，對腦毛細血管內皮細胞來說，借胞飲作用轉運物質(大分子和電解質)的能力是很有限的，這就更加強了腦毛細血管壁的屏障功能。

二、物質通過血腦屏障的方式

物質可以通過擴散(diffusion)或載體轉運(mediated transport)的方式由血液進入腦組織，從腦組織進入血液。

以擴散方式通過血腦屏障的物質最主要的是水和氣體。靜脈注入重水(D2O)的示蹤實驗表明，腦中水分子交換的半壽期為12-25秒。水可以根據血漿滲透壓的改變而自由進出腦組織。臨床上采用靜脈注入甘露醇一類的物質，提高血漿滲透壓，可使腦脫水以降低顱內壓，O2、CO2、N2O等氣體以及揮發性麻醉劑亦可迅速擴散進入腦組織。脂溶性物質及脂溶劑容易透過親脂性的質膜，因而也能迅速擴散入腦，已知擴散最快的物質是乙醇。

葡萄糖、氨基酸和各種離子是靠載體轉運的。由于葡萄糖載體轉運系統的立體特異性(stereospecificity)，只有D-葡萄糖才能進入腦，而L-型的則不能。各種氨基酸進入腦組織的快慢不同，這與有無相應的氨基酸載體以及載體的量與質(特異性)有關。引人注目的是凡營養上必需的氨基酸大都轉運迅速，而難以越過血腦屏障的都是非必需氨基酸。各種離子的轉運快慢也不同，但都比進出其他組織的速度慢得多。可擴散入腦的物質一旦解離形成離子則越過血腦屏障的速度減慢，例如NH3、水楊酸(未解離者)、CO2分別較NH＋4、水楊酸根、HCO3-進入腦組織快。H＋的轉運也很慢，與CO2的迅速擴散呈鮮明對比。注意到這個特點對理解血液pH與腦組織pH的不一致很重要，即血液的Pco2比血液pH更能反映腦組織的酸堿度。當用堿性藥物(NaHCO3)糾正糖尿病酸中毒時要謹慎，因為CO2的擴散比HCO3-的進入腦組織要快，這就有可能使腦組織的pH進一步下降。

三、影響因素

物質通過血腦屏障的難易取決于兩方面的影響因素：一是物質本身的性質和狀態；另一是血腦屏障的結構和功能。

(一)物質的親脂性與親水性

細胞膜是以類脂為基礎的雙分子層結構，所以凡是親脂性強的物質就易于透過細胞膜；反之，親水性強者則不易透過。而物質的親脂性與親水性又取決于物質的化學結構：含極性基團多者親水性強；含疏水基團多者則極性小而親脂性強。亦即物質的極性與親脂性之間呈負相關。在藥物學上應用這一原理，可以把某些作用于中樞神經系統的藥物進行化學修飾，降低其極性，增強其親水性，使其能更迅速地透過血腦屏障，從而提高藥物的療效。例如把巴比妥轉變為苯巴比妥而提高催眠藥的效果。

(二)與血漿蛋白的結合

在一般組織的毛細血管，親水性物質大多通過內皮細胞之間的縫隙并越過基底膜而進入組織內(通透性，permeability)。但是，如前所述，腦毛細血管內皮細胞之間“焊接”十分緊密，通透性較小，實驗證明，分子量大于2，000的物質即不能由內皮細胞聯接處通過。因此，與血漿蛋白結合的物質就難以通過血腦屏障，而實際上血漿中的許多物質(激素、脂肪酸、膽紅素等)又都是與血漿蛋白結合而運輸的，由于物質與血漿蛋白的結合是可逆的，所以結合與解離的動態平衡直接影響到物質通過血腦屏障的速度。例如患高膽紅素血癥(參看肝臟生化)的嬰兒，血中膽紅素與血漿蛋白結合，從而防止膽紅素進入腦組織造成損害。但是如果此時給以磺胺類藥物。由于后者能同膽紅素競爭與血漿蛋白的結合，使大量游離的膽紅素(親脂性)迅速通過血腦屏障，可引起嚴重的后果。

(三)載體轉運系統

腦毛細血管內皮細胞膜上有多種載體蛋白，能促進一些本來難以通過血腦屏障的極性分子的轉運。已經肯定的載體系統有：(1)已糖載體；(2)中性氨基酸載體；(3)堿性氨基酸載體；(4)短鏈單羧酸載體等。

葡萄糖載體具有較強的特異性已如前述。此外，甘露糖亦能較快進入腦組織，半乳糖次之，　而果糖則很難通過血腦屏障。由于缺乏酸性氨基酸載體，所以谷氨酸和天門冬氨酸是難以通過血腦屏障的。必需氨基酸特別是芳香族的和支鏈的最容易通過血腦屏障，蛋氨酸的通過亦較迅速。盡管能通過血腦屏障的氨基酸甚多，但已發現的氨基酸載體卻只有少數幾個，因此，至少有些氨基酸載體的特異性不是很強的，于是就有可能出現競爭的現象。例如，患先天性苯丙酮酸尿癥(phenylketonuria,PKU)的小兒，血中苯丙氨酸濃度太高，影響色氨酸進入腦組織，導致小兒腦發育不全。

(四)生物轉化作用

某些物質在通過腦毛細血管內皮細胞時將遭受到胞漿內酶系統的作用而被破壞，所以即使能進入毛細血管內皮細胞的物質也不一定都能通過血腦屏障而進入腦實質。現已發現腦毛細血管內皮細胞含有單胺氧化酶(MAO)可使屬于單胺類的神經遞質(如兒茶酚胺，5-羥色胺等，見后)氧化分解，又γ－氨基丁酸(GABA)雖然可被腦毛細血管內皮細胞攝入，但卻又遭受細胞內GABA轉氨酶的作用而被破壞，如果用β－氨基乙酸抑制該酶則GABA是可以進入腦組織的。腦毛細血管壁內的這種生物轉化作用加強了血腦屏障的屏蔽功能，使腦組織的內環境免受血液中化學成份驟然變動的影響。

(五)發育的影響

新生兒血腦屏障發育不全，通透性較高。正在迅速生長的腦組織對某些積極進行代謝的物質攝取率大增，這可能是由于轉運本身加快，也可能是由于代謝物的高轉換率所致。

此外，腦的不同區域的血腦屏障也存在著差別。病理情況下，例如血管性腦水腫、腦腫瘤、以及電離輻射損傷等均可發生血腦屏障通透性的增高。