特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征
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特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)是一組原因不明、嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)高度增生，并伴有多種器官損害疾病。
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特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
引起本癥的常見原因有：
4.血液病及腫瘤 如淋巴瘤、嗜酸性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、轉(zhuǎn)移癌等。
6.某些肺源性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。
8.其他 如嗜酸細(xì)胞性胃腸炎和心內(nèi)膜炎及淋巴肉芽腫等。此外還有原因不明的嗜酸性粒細(xì)胞高于1500/μl并持續(xù)半年以上，同時(shí)伴有多臟器浸潤的表現(xiàn)，預(yù)后差，常因心臟病變死亡。可能引起本病的疾病及見疾病分類。
(二)發(fā)病機(jī)制
IHES患者的嗜酸粒細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)顆粒較少，并含有正常細(xì)胞內(nèi)見不到的體積較大的類晶體結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)細(xì)小顆粒的比例較大。HES患者的嗜酸粒細(xì)胞主要為低密度細(xì)胞(約占61%)，同正常嗜酸粒細(xì)胞比較，它們白三烯C4的產(chǎn)生增加，抗體依賴的寄生蟲毒性增強(qiáng)，而且發(fā)現(xiàn)外周血低密度嗜酸粒細(xì)胞的比例與嗜酸粒細(xì)胞增多的程度直接相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在HES患者低密度和正常密度嗜酸粒細(xì)胞白三烯C4的產(chǎn)生均增加;也證明在HES患者血中IL-5含量增加，這可能是HES發(fā)病的原因之一。另外，在HES患者外周血單個核細(xì)胞中可檢測出IL-2R mRNA的表達(dá)。HES的嗜酸粒細(xì)胞既有形態(tài)功能均正常的，亦有異常的。形態(tài)特點(diǎn)：核分葉過多。顆粒體積較正常細(xì)胞的特異性顆粒數(shù)量減少，胞質(zhì)可見空泡。HES的嗜酸粒細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，可殺傷抗體和補(bǔ)體結(jié)合的寄生蟲、有核細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，盡管HES嗜酸粒細(xì)胞中ECF，和MBP含量較正常嗜酸粒細(xì)胞少，但ECP釋放量可增加83%，EPO釋放可增加15%，這可能與脫顆粒的刺激因素不同有關(guān)。脫顆粒的增加可能是由于某些細(xì)胞因子，尤其是IL-5所誘發(fā)。也發(fā)現(xiàn)在HES患者，中性粒細(xì)胞的釋放功能不受影響。嗜酸粒細(xì)胞胞質(zhì)顆粒內(nèi)的毒性產(chǎn)物導(dǎo)致組織損傷，如心內(nèi)膜纖維化、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等。
特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的癥狀
可呈急性或慢性，亦可良性或惡性。臨床表現(xiàn)最常見的為發(fā)熱，咳嗽、胸痛、心悸、氣短、乏力，疲勞，體重減輕、皮膚瘙癢、皮疹等。但由于病變累及的組織器官不同，受損程度不同，臨床癥狀也多種多樣。受累的臟器常有血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道和肝脾等。所波及的各系統(tǒng)中以心血管系統(tǒng)病變最突出，約80%的患者心臟受累，其中半數(shù)病例有充血性心力衰竭，1/3患者有器質(zhì)性雜音。
1975年，Chusid等提出的IHES診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍為臨床常用：
1.外周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增加(>1.5×109/L)，并持續(xù)6個月以上。
2.出現(xiàn)多系統(tǒng)臟器損害，無其他原因可以解釋。
3.不能找到可誘發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多的常見病因。
符合上述3項(xiàng)條件者，即可診斷為IHES。確診為IHES的病人，出現(xiàn)腎損害的臨床表現(xiàn)和病理改變，并排除了其他免疫性疾病和全身性疾病，可診斷IHES并發(fā)腎損害。
本病的參考診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：外用血液中嗜酸性粒細(xì)胞的百分率超過正常值(7%)或絕對值超過正常數(shù)值(0.45×109/L)即可診斷為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞增多的程度，臨床上可分為輕、中、重三級。
(1)輕度：嗜酸性粒細(xì)胞絕對數(shù)小于1.5×109/L(1500/mm3)，在白細(xì)胞分類中占15%以下。
(2)中度：嗜酸粒細(xì)胞絕對數(shù)為(1.5～5)×109/L(1500～5000mm3)，分類中占15%～49%。
(3)重度：嗜酸粒細(xì)胞絕對數(shù)大于5×109/L(5000mm3)，分類中占50%～90%。
特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的診斷
特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的檢查化驗(yàn)
1.血象 外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，嗜酸性粒細(xì)胞的形態(tài)異常，白細(xì)胞分類中嗜酸性粒細(xì)胞>8%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值>0.4×109/L。外周血涂片中可見到不成熟的髓系細(xì)胞。可有輕度貧血、血小板數(shù)目異常。
2.骨髓象 骨髓增生活躍，粒系增生活躍，粒系早幼粒、中幼粒、晚幼粒、桿狀核、分葉核階段均可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞。
3.寄生蟲病 糞便蟲卵檢查及寄生蟲皮膚過敏試驗(yàn)陽性。
4.痰液檢查 肺部表現(xiàn)為主者：可做痰檢嗜酸性粒細(xì)胞檢查。
5.尿檢 腎臟受損害者可出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)，尿檢可見蛋白尿和血尿。
6.心電圖 可有ST-T改變、傳導(dǎo)阻滯等。超聲心動圖示左心室游離壁及室間隔增厚。
7X線檢查 可有肺部浸潤陰影，主要為肺間質(zhì)浸潤，少數(shù)患者可發(fā)生肺梗死。
8.腦電圖 可有異常。
9.組織活檢 可發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎栓塞，腎間質(zhì)嗜酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，腎小球系膜增生，基底膜增厚。肝組織活檢示嗜酸粒細(xì)胞浸潤。小腸活檢可發(fā)現(xiàn)固有層嗜酸粒細(xì)胞浸潤。皮膚、肌肉活檢顯示血管周圍和間質(zhì)嗜酸粒細(xì)胞浸潤。
特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的鑒別診斷
本病應(yīng)與各種反應(yīng)性嗜酸細(xì)胞增多癥、嗜酸性粒細(xì)胞白血病相鑒別。
1.慢性粒細(xì)胞白血病 該病起病隱襲，病程較長，以脾腫大為特征，外周血除嗜酸性粒細(xì)胞增多外，尚可見增多的嗜堿性粒細(xì)胞。骨髓中以中性中幼粒與晚幼粒細(xì)胞增高為主。
2.嗜酸性粒細(xì)胞白血病 可見外周血白細(xì)胞顯著增高，并有幼稚嗜酸性粒細(xì)胞出現(xiàn)，骨髓增生極度活躍，分類以幼稚嗜酸性粒細(xì)胞占大部分。臨床表現(xiàn)類似急性白血病過程。
特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的并發(fā)癥
1.常見的并發(fā)癥是心臟病變 心肌內(nèi)膜下血栓形成和纖維化、腱索纖維化導(dǎo)致房室瓣反流，最終發(fā)生進(jìn)行性充血性心力衰竭，超聲心動圖可用于診斷和監(jiān)測。神經(jīng)系統(tǒng)受累于來自心臟的栓子、彌漫性腦病和周圍性神經(jīng)炎(多發(fā)性單神經(jīng)炎)等。
2.合并腎臟損害 嚴(yán)重者可出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、腎臟活檢，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎栓塞，腎間質(zhì)嗜酸細(xì)胞浸潤等。
特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的預(yù)防和治療方法
主要措施是針對誘發(fā)病因加強(qiáng)預(yù)防和治療，以防止本病發(fā)生和進(jìn)展。
特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
IHES應(yīng)以重要器官受累和功能障礙作為主要治療指征。
1.腎上腺皮質(zhì)激素 可抑制嗜酸粒細(xì)胞的產(chǎn)生，對原發(fā)性和繼發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多癥均有效，因此常作為首選治療。潑尼松1mg/(kg.d)，口服，發(fā)病急者可予相當(dāng)劑量的地塞米松靜脈點(diǎn)滴。病情好轉(zhuǎn)后，改為口服藥，原量維持2周，然后在2～3個月內(nèi)減至半量，再逐漸減量維持1年左右。若減量過程中病情反復(fù)，至少應(yīng)恢復(fù)至減量前用藥。一般認(rèn)為以下患者對潑尼松的治療反應(yīng)較好：①皮膚表現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫;②血清IgE增高;③口服潑尼松后嗜酸粒細(xì)胞下降明顯，持續(xù)時(shí)間長。
2.細(xì)胞毒藥物 對于白細(xì)胞增多明顯，外周血中出現(xiàn)原始粒細(xì)胞，臟器浸潤明顯，病情進(jìn)展快的重癥患者以及皮質(zhì)激素治療療效差者可加用羥基脲治療，1～2g/d，治療7～14天后白細(xì)胞開始下降，至白細(xì)胞降至<10×109/L后，用小劑量維持(每天或隔天0.5g)。亦可加用長春新堿：1～2mg/次，每周1次。長春新堿可快速降白細(xì)胞，用藥1～3天白細(xì)胞數(shù)即可下降，一般多用于白細(xì)胞過高的患者。長春新堿治療，還可用VP16(VM26)、烷化劑如苯丁酸氮芥(瘤可寧)等。
3.生物因子和免疫抑制藥 干擾素(1.0～6.25)×106U/d，皮下注射，連續(xù)應(yīng)用。環(huán)孢素A常用劑量4mg/kg，可以同小劑量皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。
4.白細(xì)胞單采術(shù) 對嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對值>100×109/L的患者，可用白細(xì)胞分離機(jī)單采嗜酸粒細(xì)胞，再用藥物治療。
5.脾臟切除 HES患者約43%有脾臟腫大，巨脾可出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)和脾梗死，導(dǎo)致貧血和血小板減少。出現(xiàn)嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)和脾梗死時(shí)，可考慮脾切除治療。
6.骨髓移植 病情進(jìn)展迅速，常規(guī)治療無效，有染色體異常，年齡小于50歲，有HLA相合供者，應(yīng)考慮異基因造血干細(xì)胞移植。
7.心臟外科 合并心臟病變，50%的患者有二尖瓣或三尖瓣膜受損，可行瓣膜修補(bǔ)或瓣膜置換術(shù)。對呂弗琉纖維增生性心內(nèi)膜炎可行心肌內(nèi)膜切除術(shù)或血栓切除術(shù)。心臟外科治療可改善心臟受累者的心功能，可延長其生存期。
在上述治療的同時(shí)還應(yīng)注意對癥治療，保護(hù)受累的臟器。
(二)預(yù)后
各種不同原因引起的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，其預(yù)后相差懸殊，有必要鑒別出預(yù)后不良的伴有嗜酸粒細(xì)胞增多的疾病。IHES患者未經(jīng)治療，50%于1年內(nèi)死亡，平均存活為9個月。20世紀(jì)80年代以來，使用激素、細(xì)胞毒類藥物等，5年生存率為20%～80%。
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