朗漢斯細(xì)胞的組織細(xì)胞增多癥
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朗格漢斯細(xì)胞的組織細(xì)胞增多癥(langerhans’cell histiocytosis，LCH)又名朗格漢斯細(xì)胞肉芽腫(Langerhan-cell granulomatosis)為一種朗格漢斯細(xì)胞增生性疾病，侵犯皮膚和皮膚外的器官。本病可累及皮膚、骨骼、肺、神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官。臨床上可分3型：即Letterer-siwe病，Hand-schüller-christian病和嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫。但三者之間無明顯界限，?？芍丿B或互相轉(zhuǎn)變。一般而言，如果在一歲內(nèi)發(fā)病，則常以致死性內(nèi)臟損害為特點(diǎn)，多為L(zhǎng)etterer-siwe病，如在幼年發(fā)病，常以多發(fā)性骨損害為主，而內(nèi)臟損害輕者，即Hand-schüller-christian病;在較大的兒童和成人，本病通常局限，常表現(xiàn)為1個(gè)或數(shù)個(gè)骨損害，即嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫。
目錄 |
朗漢斯細(xì)胞的組織細(xì)胞增多癥的病因
(一)發(fā)病原因
病因尚不明，盡管不少研究考慮其發(fā)病與病毒、免疫學(xué)和新生物有關(guān)，但迄今尚無令人信服的證據(jù)。長(zhǎng)期以來不少學(xué)者懷疑病毒為潛在的病原因子，認(rèn)為L(zhǎng)angerhans細(xì)胞異常增生為病毒感染所引起的異常反應(yīng)。Lahey等在30名LCH患者中的14名(47%)患者損害中查到人類皰疹病毒-6DNA(HHV-6DNA)，提出該病毒與LCH的發(fā)病有關(guān)。Mcclain等則與此相反，未發(fā)現(xiàn)腺病毒、巨細(xì)胞病毒，Epstein-Barr病毒、單純皰疹病毒，HHV-6，人類T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ型和細(xì)小病毒與LCH發(fā)病相關(guān)的證據(jù)。迄今尚無上述病毒與LCH的發(fā)病有關(guān)而令人信服的文獻(xiàn)記載。
(二)發(fā)病機(jī)制
在過去的20年中，雖然對(duì)本病做了不少免疫學(xué)方面的檢測(cè)，但尚未發(fā)現(xiàn)本病免疫學(xué)方面恒定性缺陷。已發(fā)現(xiàn)LCH損害的細(xì)胞培養(yǎng)有幾種細(xì)胞活素如白介素Ⅰ，腫瘤壞死因子α，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞無性繁殖刺激因子，白介素-8和白血病抑制因子數(shù)量顯著增高。這些因子在引起(促進(jìn))LCH細(xì)胞生長(zhǎng)上可能起著決定性的作用，但尚不明這些細(xì)胞活素對(duì)本病不同的表現(xiàn)的相關(guān)性。雖然通過X-染色體滅活測(cè)定提示LCH細(xì)胞可能為無性繁殖起源，但這些細(xì)胞并不表現(xiàn)無性繁殖T細(xì)胞受體基因重組。這些發(fā)現(xiàn)結(jié)合對(duì)損害的流式細(xì)胞計(jì)數(shù)DNA分析，以及LCH可自然消退，均提示LCH為一非新生物性疾病。
朗漢斯細(xì)胞的組織細(xì)胞增多癥的癥狀
1.Letterer-Siwe病(LSD) 為急性播散性朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥，損害廣泛，多臟器受累，全身癥狀加重，嬰兒期發(fā)病，1/3病例在出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，2/3中的大多數(shù)亦在2歲內(nèi)發(fā)病，偶可見于較大兒童及成人。80%患者發(fā)生皮膚損害，常為本病首發(fā)癥狀，有診斷價(jià)值。典型皮損為小而半透明丘疹，皮損廣泛而密集，直徑1～2mm，略高起，顏色為淡褐色，表面被覆鱗痂，常伴發(fā)瘀點(diǎn)，好發(fā)于頭部、軀干和皺褶部(耳后、腋窩和陰部);發(fā)生于頭部者，皮損傾向融合，呈脂溢性皮炎樣外觀;發(fā)生于皺褶部者，類似擦爛。黏膜可見糜爛和潰瘍，但罕見。此外尚可見甲溝炎，甲皺襞破壞、甲剝離、甲下角化過度和甲床紫癜紋，以上甲癥狀表明預(yù)后良好。出現(xiàn)紫癜則提示預(yù)后不良。本病系統(tǒng)性癥狀常見者為肺受累，見于1/2以上的患兒，可有呼吸困難，發(fā)紺、氣胸、肺臟可顯示典型蜂巢外觀;肺損害癥狀不一，輕者可無癥狀，重者可以致死。肝腫大為常見系統(tǒng)性損害，嚴(yán)重者特別是伴發(fā)黃疸者，則預(yù)后不良。
脾大不常見。25%～75%的致死病例，可見淋巴結(jié)腫大。60%患者發(fā)生骨損害，常見于扁骨、椎骨和顱骨。溶骨性損害可無癥狀或伴發(fā)疼痛和功能性損傷，通常呈多發(fā)性，并逐漸出現(xiàn)。慢性中耳炎常見。造血系統(tǒng)受累罕見，如發(fā)生自發(fā)性血小板減少癥和嚴(yán)重貧血則常致死亡?；颊叱Ｓ?a href="/w/%E5%8F%91%E7%83%AD" title="發(fā)熱">發(fā)熱，病情發(fā)展迅速，總的來說預(yù)后不良。但偶亦見僅有皮損而無系統(tǒng)癥狀者，則預(yù)后良好。
2.Hand-schüller-christian病(HSCD) 為慢性播散性朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥，70%的病例發(fā)生于生后2～7歲，91%患者發(fā)生于30歲前。典型系統(tǒng)性癥狀為尿崩病，突眼和骨損害，但其中任何1個(gè)或全部癥狀均可缺無。其中骨損害最常見，約有80%病例發(fā)生。好發(fā)于顱骨，特別是顳頂骨，損害呈局限性溶骨區(qū)，呈典型地圖狀外觀。下頜骨溶骨性損害亦常見，乳突區(qū)骨損害可引起中耳炎。尿崩癥見于50%以上的病例，常見于顱骨和眶骨受累的患者。突眼癥發(fā)生較晚，見于10%～30%的患者呈單側(cè)或雙側(cè)。少于20%患者可見肺浸潤(rùn);肝腫大和淋巴結(jié)腫大罕見。約1/3患者出現(xiàn)皮膚損害。皮損分型，最常見者為浸潤(rùn)性斑塊，可形成潰瘍，特別是腋窩、腹股溝、口腔、陰唇，其次為像Letterer-siwe病所見的廣泛性有融合趨勢(shì)的鱗屑或結(jié)痂性丘疹，第3型皮損罕見，呈散在柔軟的淡黃色丘疹性黃色瘤，后者在臨床和組織病理上均與幼年性黃色肉芽腫不易區(qū)別，需借助免疫組化及電鏡檢查加以區(qū)分。本病病程常長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，不經(jīng)治療約30%患者可致死亡。
3.嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫(eosinophilic granuloma) 為慢性局限性朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥。為朗格漢斯細(xì)胞增生癥中的最良型。多見于5～30歲的男性患者。骨肉芽腫損害常呈單發(fā)性，好發(fā)于顱骨穹隆、肋骨、脊柱、骨盆、肩胛骨和長(zhǎng)骨。除非發(fā)生自發(fā)性骨折和(或)中耳炎損害、骨肉芽腫損害不易被發(fā)現(xiàn)。如損害出現(xiàn)癥狀時(shí)，可有局限性疼痛、壓痛和軟組織腫脹。皮膚黏膜損害罕見，可分2型，1型為像在Letterer-siwe病和Hand-schüller-christian病中所見的廣泛性結(jié)痂性丘疹或?yàn)?至數(shù)個(gè)像在Hand-schüller-christian病中所見的紅色浸潤(rùn)性斑塊，傾向形成潰瘍。2型皮損可同時(shí)出現(xiàn)。本病呈慢性經(jīng)過，有自愈傾向，在罕見情況下，嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫可發(fā)展為Hand-Schüller-christian病。
結(jié)合免疫組織化學(xué)檢查來進(jìn)行分型鑒別。
朗漢斯細(xì)胞的組織細(xì)胞增多癥的診斷
朗漢斯細(xì)胞的組織細(xì)胞增多癥的檢查化驗(yàn)
組織病理：Langerhans細(xì)胞比淋巴細(xì)胞大約4～5倍，胞核不規(guī)則，呈空泡狀，核常呈腎形，有豐富淡嗜酸性胞漿。可有3種組織反應(yīng)，即增生性，肉芽腫性和黃瘤性，3型組織反應(yīng)之間無截然界限，可互相重疊。但組織反應(yīng)類型和臨床疾病分型間的關(guān)系仍較明確。一般而言，幾乎純粹的朗格漢斯細(xì)胞浸潤(rùn)的增生性反應(yīng)是Letterer-Siwe病的典型組織表現(xiàn)，肉芽腫性反應(yīng)是嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫的典型表現(xiàn)。黃瘤性反應(yīng)是Hand-Schüller-christian病的典型表現(xiàn)，黃瘤性一般只發(fā)生在少數(shù)器官中，因此在該病的皮損中不一定有含脂細(xì)胞。
1.皮膚增生性反應(yīng)組織病理學(xué)特點(diǎn) 為出現(xiàn)廣泛的朗格漢斯細(xì)胞浸潤(rùn)，浸潤(rùn)通常緊靠表皮并侵入表皮，甚至破壞表皮引起潰瘍。浸潤(rùn)細(xì)胞大而圓，有豐富的淡嗜酸性胞漿。核常偏向一側(cè)，核邊緣有切跡或呈腎形，在一些病程急劇而致死的患者，特別是嬰兒患者中，核呈多形性甚至非典型性，表現(xiàn)胞核大而形狀不規(guī)則，染色深。在浸潤(rùn)細(xì)胞聚集區(qū)常見紅細(xì)胞外滲，偶爾有些浸潤(rùn)細(xì)胞呈泡沫狀。在持久存在的損害中，可見少數(shù)多核巨細(xì)胞，提示向肉芽腫過渡。
2.肉芽腫性反應(yīng) 呈廣泛性朗格漢斯細(xì)胞浸潤(rùn)，常擴(kuò)展至真皮深層，有數(shù)量不等的嗜酸性粒細(xì)胞，浸潤(rùn)細(xì)胞常集簇成群，常見多核巨細(xì)胞，亦可見到一些中性粒細(xì)胞，淋巴樣細(xì)胞和漿細(xì)胞。常見紅細(xì)胞外滲，但真正的泡沫細(xì)胞不常見。
3.黃瘤性反應(yīng) 表現(xiàn)為真皮內(nèi)有大量的泡沫細(xì)胞，數(shù)量不等的朗格漢斯細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。常見多核巨細(xì)胞，主要為異物型，偶亦有呈Touton巨細(xì)胞者(含脂質(zhì)的巨細(xì)胞)。
免疫組織化學(xué)檢查：LCH細(xì)胞呈正常朗格漢斯組織細(xì)胞免疫表型。這些細(xì)胞表達(dá)高水平組織相容性復(fù)合物(MHC)組Ⅱ分子，S-100蛋白，CDIa復(fù)合物和CD4分子;但與Langerhans細(xì)胞不同者，LCH細(xì)胞也表達(dá)數(shù)種巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記，包括CD11C，CDW32和CD68。尚很少有可靠的標(biāo)記能區(qū)分LCH細(xì)胞與正常皮膚的Langerhans細(xì)胞，但有3種標(biāo)記即胎盤堿性磷酸酶(PLAP)，花生凝集素(PNA)和干擾素-γ受體(IFN-γR)用來區(qū)分正常Langhans細(xì)胞與LCH細(xì)胞特別有價(jià)值。
超微檢查：約50%LCH組織細(xì)胞含Birbeck顆粒。
朗漢斯細(xì)胞的組織細(xì)胞增多癥的鑒別診斷
1.以Letterer-Siwe 病為代表的急性播散性朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥應(yīng)與脂溢性皮炎、毛囊角化病、泛發(fā)性念珠菌病等鑒別。LS病在嬰幼兒期發(fā)病，全身癥狀及系統(tǒng)癥狀明顯，皮損往往伴發(fā)紫癜、瘀點(diǎn)為其特點(diǎn)，組織病理檢查可以確診。
2.以Hand-Schüller-Christian 病為代表的慢性播散性朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥和以嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫為代表的慢性局限性朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥的斑塊性結(jié)節(jié)和黃瘤性損害應(yīng)與幼年性黃色肉芽腫、播散性黃色瘤、皮膚黃色瘤、肥大細(xì)胞增生癥、良性頭部組織細(xì)胞增生癥等鑒別。
HSC病和嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫免疫組化檢查S-100蛋白和CDIa陽性，超微檢查可見Birbeck顆粒，可與以上疾病鑒別。
朗漢斯細(xì)胞的組織細(xì)胞增多癥的西醫(yī)治療
(一)治療
治療應(yīng)根據(jù)患者年齡、疾病的范圍和部位而定。
1.單系統(tǒng)受累者(皮膚或骨受累者)
(1)兒童僅皮膚受累，皮損持久不消退者，可局部應(yīng)用氮芥水溶液(20mg/dl)共用5天。病情頑固者，可用糖皮質(zhì)激素或抗有絲分裂藥。
(2)成人僅皮膚受累者，局部氮芥治療有效。亦可應(yīng)用PUVA治療?？糁?a href="/w/%E5%97%9C%E9%85%B8%E6%80%A7%E7%B2%92%E7%BB%86%E8%83%9E" title="嗜酸性粒細(xì)胞">嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫，可用CO2激光治療。沙利度胺(反應(yīng)停)亦可緩解皮損，開始100mg/d治療1月，然后50mg/d連服1～2月。
亦有報(bào)告口服維A酸(異維甲酸)1.5mg/(kg.d)治療1例患者使皮損完全緩解。僅有骨受累的患者，如有可能可手術(shù)切除或刮除。兒童患者可用糖皮質(zhì)類固醇損害內(nèi)注射，可避免外科手術(shù)損傷發(fā)生骨刺和損傷長(zhǎng)骨生長(zhǎng)板。尚可對(duì)成人中累及椎骨、蝶鞍和有骨折危險(xiǎn)的持重性長(zhǎng)骨進(jìn)行放射療法。兒童則在其他治療失效后再考慮應(yīng)用，以免長(zhǎng)期放射治療的副作用。
2.多系統(tǒng)受累者，當(dāng)前最適當(dāng)?shù)闹委煘?a href="/w/%E7%A1%AB%E9%85%B8%E9%95%BF%E6%98%A5%E7%A2%B1" title="硫酸長(zhǎng)春堿">硫酸長(zhǎng)春堿(長(zhǎng)春花堿)或依托泊苷(鬼臼乙義苷)單獨(dú)或與糖皮質(zhì)激素合用。硫酸長(zhǎng)春堿(長(zhǎng)春花堿)0.1～0.2mg/kg靜脈注射，每周1次，共治療1～3月。依托泊苷(鬼臼乙義苷)200mg/㎡口服或靜脈注射，每3～4周中連續(xù)注射3天，至少用3～4個(gè)療程。復(fù)發(fā)病例，用以上藥物再治療，60%患者的損害仍能完全消退。此外亦可用甲潑尼龍30mg/kg，靜脈注射，連續(xù)3天作為早期治療。對(duì)上述單一化學(xué)療法無效者，可用硫酸長(zhǎng)春堿(長(zhǎng)春花堿)，環(huán)磷酰胺，多柔比星(阿霉素)和苯丁酸氮芥聯(lián)合治療。對(duì)頑固性和進(jìn)行性病例可用環(huán)孢素和干擾素α2治療。同種異體骨髓移植曾成功地應(yīng)用于預(yù)后很差的1位兒童。
(二)預(yù)后
1.急性播散性朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥，如發(fā)生自發(fā)性血小板減少癥和嚴(yán)重貧血則常致死亡。患者常有發(fā)熱，病情發(fā)展迅速，總的來說預(yù)后不良。但偶亦見僅有皮損而無系統(tǒng)癥狀者，則預(yù)后良好。
2.Hand-schüller-christian病(HSCD)，病程常長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，不經(jīng)治療約30%患者可致死亡。
3.嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫(eosinophilic granuloma)，呈慢性經(jīng)過，有自愈傾向，在罕見情況下，嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫可發(fā)展為Hand-Schüller-christian病。
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