小兒慢性良性中性粒細胞減少癥
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慢性良性中性粒細胞減少癥(chronic benign neutropenia，CBN)為一組病因不明的異原性疾病，又稱為原發(fā)性中性粒細胞減少癥、家族性中性粒細胞減少癥、先天性中性粒細胞減少癥和慢性再生低下性中性粒細胞減少癥。可為先天性,也可為獲得性,表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)月至數(shù)年中性粒細胞減少而無其他原發(fā)疾病。
目錄 |
小兒慢性良性中性粒細胞減少癥的病因
(一)發(fā)病原因
病因尚不清楚，抗中性粒細胞抗體陽性和陰性病兒均可發(fā)病，抗中性粒細胞抗體主要由IgG組成(80%～100%)，其臨床意義還不明了。
(二)發(fā)病機制
多數(shù)病例骨髓粒細胞克隆形成細胞數(shù)量和克隆刺激因子水平正常或增高。形成機制尚不清楚，可能為不同的原因所致，抗中性粒細胞抗體在發(fā)病中具有重要作用。但是抗中性粒細胞抗體陽性和陰性病兒的臨床表現(xiàn)并無區(qū)別，該抗體測定方法尚未標準化，其特異性和敏感性很難估計。1975年發(fā)現(xiàn)首例抗中性粒細胞陽性病兒，隨病情自然緩解，抗體也陰轉。這些病兒并無發(fā)生惡性腫瘤和其他自身免疫性疾病的危險。抗中性粒細胞抗體主要由IgG組成(80%～100%)，其臨床意義還不明了。一些認為與臨床過程無關，而另一些認為抗體直接作用于早期前體粒細胞和外周血成熟粒細胞，影響臨床過程和粒細胞數(shù)量。抗體也可干擾吞噬細胞的殺菌、黏附、調理和自由基產(chǎn)生功能。
小兒慢性良性中性粒細胞減少癥的癥狀
CBN是4歲內嬰幼兒最常見的中性粒細胞減少類型，90%發(fā)生于14個月內。臨床表現(xiàn)可為嬰兒嚴重的感染，也可無任何癥狀。感染如蜂窩組織炎，乳突炎，中耳炎，咽炎和肺炎，偶爾可發(fā)生腦膜炎和敗血癥。病原菌主要為革蘭陽性菌。中性粒細胞計數(shù)>400/mm3時，其感染發(fā)生率并不高于正常同齡兒;隨年齡增長感染發(fā)生率也會逐漸下降。
反復測定外周血粒細胞計數(shù)發(fā)現(xiàn)持續(xù)低下(可時而低下時而正常，但非周期性)可做出診斷。
小兒慢性良性中性粒細胞減少癥的診斷
小兒慢性良性中性粒細胞減少癥的檢查化驗
外周血白細胞總數(shù)正常或輕度增高，粒細胞絕對計數(shù)<0.5×109/L，其變異很大，呈非周期性波動從零到接近正常。輕癥病兒在感染時粒細胞計數(shù)可升至正常，幾乎每天都有變化，使診斷極為困難。外周血單核細胞和嗜酸細胞增高與粒細胞減少程度和感染無關，常見輕度貧血(因炎癥所致)和反應性血小板增高。
骨髓檢查發(fā)現(xiàn)髓樣增生活躍和粒細胞系統(tǒng)早期發(fā)育成熟受阻，偶爾與Kostmann綜合征一樣，為后期成熟障礙(晚幼粒細胞/帶狀核粒細胞)。
小兒慢性良性中性粒細胞減少癥的鑒別診斷
應與其他中性粒細胞減少癥相鑒別。
1.周期性中性粒細胞減少癥 周期性中性粒細胞減少癥的特點是反復感染伴以周期性循環(huán)中性粒細胞數(shù)量變化，每一周期約為21天。1910年首例報道，1930年對本病有了進一步認識。男女均可患病，約25%的病例有遺傳學背景。
(1)發(fā)病機制：周期性中性粒細胞減少癥是早期造血前體細胞內源性調節(jié)紊亂所致。骨髓移植后微環(huán)境改變而改善臨床過程支持了這一推測。
(2)臨床表現(xiàn)：感染的嚴重程度取決于外周血中性粒細胞減少的程度，與單核細胞數(shù)量無關。在兩次粒細胞減少的間隙期內，病兒常無感染癥狀;而粒細胞減少期時可發(fā)生不明原因發(fā)熱、牙齦炎、口腔炎、蜂窩織炎和直腸周圍膿腫。雖然本病多數(shù)預后良好，但有10%死于嚴重感染。一些病兒隨年齡增長，粒細胞周期性減少逐漸不明顯，感染癥狀也隨之減輕。周期性粒細胞減少可持續(xù)終生，但不會發(fā)展為再生障礙性貧血和白血病。
(3)實驗室檢查：周期為21天的嚴重中性粒細胞減少發(fā)生于70%的病兒，其余病兒粒細胞減少的周期變化在14～36天之間。每次粒細胞減少持續(xù)3～10天。其他血細胞數(shù)量正常。骨髓檢查發(fā)現(xiàn)粒細胞減少期為粒系統(tǒng)發(fā)育不良和成熟障礙，而在間隙期粒系統(tǒng)增生活躍。
(4)診斷和鑒別診斷：周期為21天的粒細胞減少和反復感染為本病的診斷依據(jù)。為此，應在2個月內反復測定粒細胞計數(shù)，每周2～3次(觀察兩周)。應排除其他慢性中性粒細胞減少癥的可能性。
(5)脾切除、雄性激素、鋰和糖皮質激素對阻斷周期性粒細胞減少有一定療效。最近有使用rhG-CSF每周3次，取得較好的效果，但有停藥后復發(fā)的報導。
2.嚴重先天性中性粒細胞減少癥(Kostmann綜合征) 本病首先由Kostmann于1956年報道，又稱嬰兒先天性中性粒細胞減少癥。表現(xiàn)為嬰兒早期嚴重的化膿感染，嚴重中性粒細胞減少和粒細胞/原粒細胞水平發(fā)育障礙。
(1)發(fā)病機制：多數(shù)認為本病是干細胞內源性缺陷，其詳細機制尚不明了。G-CSF、GM-CSF及其受體正常，也未發(fā)現(xiàn)粒細胞生成抑制因子。其發(fā)病可能與細胞內信息傳遞障礙有關。
(2)臨床表現(xiàn)：于1歲內即反復發(fā)生危及生命的感染，包括蜂窩組織炎、口腔炎、膿毒血癥、腦膜炎和腹膜炎。病原菌為金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌和銅綠假單胞菌。未經(jīng)有效治療者多于2歲左右死亡，最好的中線存活年齡為13歲;很少病例發(fā)展為白血病。廣泛使用rhG-CSF以來，隨著存活時間延長，惡性腫瘤的發(fā)生率也增加了。本病為常染色體隱性遺傳，也有常染色體顯性遺傳和散發(fā)的報道。
(3)實驗室檢查：出生時即可發(fā)現(xiàn)中性粒細胞減少，絕對計數(shù)低于0.1×109/L。偶爾在1歲內或危及生命的感染時，粒細胞計數(shù)可高于1×109/L。可能有輕度貧血，血小板數(shù)量正常或增高。
(4)以往的治療為支持療法和抗感染治療，在使用rhG-CSF之前，骨髓移植是惟一的治療手段。糖皮質激素、鋰、脾切除術的療效均不滿意。1988年開始使用rhG-CSF，臨床觀察表明不但可增高粒細胞，還能促進其殺菌能力。rhG-CSF的使用劑量較CBU為大，重組人類粒-單核-CSF(rhGM-CSF)的效果不如rhG-CSF好。白細胞介素-3(IL-3)與rhG-CSF同時應用可能有協(xié)同作用。對rhG-CSF無效的病例，骨髓移植仍然有效。
3.粒細胞髓內破壞增加 粒細胞髓內破壞增加(myelokathexis)的特點是中度貧血，粒細胞核異常伴有核葉由細絲連接，胞漿內空泡形成。骨髓顯示增生活躍，大量分葉核粒細胞變性。白細胞動力學和形態(tài)學研究提示中性粒細胞髓內破壞增加是本病發(fā)病的基礎。有一例病兒合并低丙種球蛋白血癥，另一例使用G-CSF能成功的控制嚴重的牙齦炎和牙周炎。
小兒慢性良性中性粒細胞減少癥的并發(fā)癥
少數(shù)可發(fā)生腦膜炎和敗血癥，其他如蜂窩組織炎，乳突炎，中耳炎，咽炎和肺炎等。
小兒慢性良性中性粒細胞減少癥的預防和治療方法
1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內的多系統(tǒng)受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。
2.遺傳咨詢及家族調查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發(fā)生。
3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。慢性良性中性粒細胞減少癥是相對預后較好的疾病，也應注意早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內治療)。
小兒慢性良性中性粒細胞減少癥的西醫(yī)治療
(一)治療
1.一般處理 多數(shù)病兒無癥狀，不必限制活動，也不必經(jīng)常看醫(yī)生。應注意口腔、牙齒衛(wèi)生，除非有明確的感染表現(xiàn)，不必用抗菌藥物預防感染。有明確感染者，應給以有效的抗菌藥物，特別要考慮到金黃色葡萄球菌是最常見的病原菌。
2.IVIG 用于伴有嚴重感染者。
3.重組人類非格司亭(rhG-CSF) 具有很好的效果，但作用短暫。
(二)預后
大多數(shù)病兒在確診后數(shù)月至數(shù)年內自愈，病程平均20個月;多在4歲前痊愈。年長兒自行緩解的機會要少一些。
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