中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病
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中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia,CNS-L)系白血病細胞髓外浸潤至蛛網(wǎng)膜或蛛網(wǎng)膜鄰近神經(jīng)組織而產(chǎn)生的臨床癥狀和體征，是白血病的一種常見并發(fā)癥，對預(yù)后有重要影響。
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中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的病因
(一)發(fā)病原因
主要見于ALL、AML的M4 M5型，其發(fā)生的危險因素：
1.年齡<2歲或>10歲。
3.乳酸脫氫酶增高者。
(二)發(fā)病機制
白血病細胞通過直接散播和血源轉(zhuǎn)移途徑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因大部分化療藥物不易通過血-腦脊液屏障導(dǎo)致腦脊液中達不到有效的藥物濃度，侵入的白血病細胞緩慢增殖，最終導(dǎo)致CNS-L。
CNS-L病理所見，主要表現(xiàn)為腦膜及腦實質(zhì)白血病細胞灶性或彌散性浸潤，可伴有出血、血腫及硬膜外腫塊形成橫斷性脊髓炎等。浸潤的范圍依次為蛛網(wǎng)膜及腦實質(zhì)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的癥狀
約半數(shù)患者，CNS-L在確診AL后1～5個月內(nèi)發(fā)病，81.5%發(fā)生于完全緩解前及復(fù)發(fā)時，完全緩解時發(fā)生者僅占18.3%。少數(shù)患者CNS-L為白血病的首發(fā)表現(xiàn)，易誤診為其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。上述北京協(xié)和醫(yī)院的118例CNS-L中，11.5%的病例即以CNS-L為白血病的最初臨床表現(xiàn)。
CNS-L的臨床表現(xiàn)中，頭痛占77.4%、嘔吐占47%、腦神經(jīng)損害占20.9%(以面神經(jīng)麻痹最多見，其他依次為第Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅷ對腦神經(jīng)受累)、頸強直占16.5%、病理反射陽性占16.5%、視盤水腫占13.4%。少數(shù)患者可因顱內(nèi)血管受侵破裂，或血小板明顯減少，或凝血障礙而誘發(fā)顱內(nèi)出血，患者表現(xiàn)為煩躁、神志不清、抽搐、偏癱等。部分CNS-L者可無任何臨床表現(xiàn)，而于常規(guī)預(yù)防性鞘內(nèi)注藥檢查腦脊液(CSF)時發(fā)現(xiàn)。
1.診斷標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù) 國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)如下。
(1)有CNS的癥狀和體征，尤其是顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征。
(2)CSF改變：①顱內(nèi)壓增高>200mmH2O。②白細胞>0.01×109/L。③涂片有白血病細胞。④蛋白質(zhì)>0.45g/L，或定性試驗陽性。
(3)排除其他原因造成的CNS或CSF的相似改變。
總之，符合上述第(3)及第(2)條中的任何一項者，為可疑CSN-L;符合上述第(3)及第(2)條中的③，或任意其他2項者，可診斷為CNS-L。
需注意：①無臨床表現(xiàn)，僅有CSF符合標(biāo)準(zhǔn)者，也可診斷。②單純顱內(nèi)壓增高者，暫不診斷，但應(yīng)按CNS-L治療，如治療后短期顱內(nèi)壓恢復(fù)正常者，也可診斷。③有前述CNS-L的臨床癥狀和體征，而無CSF改變者，在排除其他原因及按CNS-L治療后明顯改善者，也可診斷。
2.診斷評析
(1)白血病患者,主要是AL，應(yīng)時時想到合并CNS-L的可能，即使無任何癥狀和體征，也應(yīng)在AL診斷明確后立即行腰椎穿刺及CSF、檢查，以了解有無CNS-L的存在，并常規(guī)注射預(yù)防性藥物。
(2)腰椎穿刺測定顱內(nèi)壓及CSF檢查是診斷CNS-L的關(guān)鍵：CSF中找到白血病細胞固然是確診的依據(jù)，但白血病患者無CNS-L的臨床表現(xiàn)，只要有顱壓升高，或CSF檢查中任何一項異常者，均要高度警惕CNS-L的存在，并開始治療及動態(tài)觀察。總之，掌握標(biāo)準(zhǔn)要有靈活性，處理要及時果斷。
(3)出現(xiàn)CNS癥狀及體征者：雖無顱內(nèi)壓及CSF異常，絕大多數(shù)最后仍能明確為CNS-L。
①白血病患者：主要是AL，應(yīng)時時想到合并CNS-L的可能，即使無任何癥狀和體征，也應(yīng)在AL診斷明確后立即行腰椎穿刺及CSF檢查，以了解有無CNS-L的存在，并常規(guī)注射預(yù)防性藥物。
②腰椎穿刺測定顱內(nèi)壓及CSF檢查是診斷CNS-L的關(guān)鍵：CSF中找到白血病細胞固然是確診的依據(jù)，但白血病患者無CNS-L的臨床表現(xiàn)，只要有顱壓升高，或CSF檢查中任何一項異常者，均要高度警惕CNS-L的存在，并開始治療及動態(tài)觀察。總之，掌握標(biāo)準(zhǔn)要有靈活性，處理要及時果斷。
③出現(xiàn)CNS癥狀及體征者：雖無顱內(nèi)壓及CSF異常，絕大多數(shù)最后仍能明確為CNS-L。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的診斷
中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的檢查化驗
CSF檢查是診斷CNS-L的最重要手段，常伴顱壓升高，即>200mmH2O。CSF常規(guī)顯示白細胞數(shù)>0.005×109/L，以單個核細胞為主，蛋白定性陽性，少數(shù)患者糖減少(即低于同時檢測的血糖值的1/2)。確診有待于從CSF涂片中找到白血病細胞，目前推薦CSF自然沉降法制片檢查，陽性率較高。應(yīng)注意腰椎穿刺時應(yīng)盡量避免損傷血管，因CSF中混血后檢出白血病細胞的意義難以肯定。血小板明顯減少或白血病細胞浸潤導(dǎo)致顱內(nèi)管破裂，發(fā)生腦實質(zhì)出血或蛛網(wǎng)膜下隙出血，CSF可呈血性，或鏡下紅細胞明顯增多，此時行白血病細胞檢查，同樣失去意義。
頭顱影像學(xué)檢查，包括CT、MRI，通常無陽性發(fā)現(xiàn)，因為白血病細胞呈彌散性浸潤，不形成瘤塊。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的鑒別診斷
1.最需要鑒別的是以CNS-L為白血病首發(fā)表現(xiàn)者 誤、漏診的比例很高。引起顱內(nèi)壓升高及CSF類似于CNS-L改變的疾病，主要有病毒性腦膜炎或腦炎、結(jié)核性腦膜炎、腦豬囊尾蚴病(囊蟲病)及腦轉(zhuǎn)移瘤等。鑒別點：①發(fā)現(xiàn)白血病的陽性體征、外周血或骨髓檢查證實白血病存在。②只要想到白血病的可能，CSF應(yīng)做細胞學(xué)檢查，但大多數(shù)情況下極易忽略而漏查。③病毒血清學(xué)檢出相關(guān)抗體、CSF中找到抗酸桿菌、囊蟲皮膚試驗陽性及血清抗體檢出及原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)等均有利于非CNS-L的診斷。此外，結(jié)核性腦膜炎時，常伴肺粟粒性結(jié)核，影像學(xué)檢查可輔助診斷。已明確為白血病的患者，在病程中出現(xiàn)CNS的臨床表現(xiàn)及CSF異常改變，偶然還需和結(jié)核性或真菌性腦膜炎鑒別：①結(jié)核或真菌感染時，CSF中蛋白增高及糖降低的幅度遠大于CNS-L。②病原學(xué)檢查，感染者有時可找到真菌，少數(shù)情況下還可發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，而CNS-L則可檢出白血病細胞。③鞘內(nèi)注入抗白血病藥物后，CNS-L常迅速好轉(zhuǎn)，而感染者則無效。
2.大劑量阿糖胞苷治療后，可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，尤其是小腦損害的臨床表現(xiàn)。根據(jù)用藥及CSF檢查不難鑒別。此外，反復(fù)鞘內(nèi)注藥引起化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，以及頭顱放療后并發(fā)的白質(zhì)腦病，有時需和CNS-L鑒別，且不易區(qū)分。反復(fù)CSF檢測白血病細胞陰性，則CNS-L復(fù)發(fā)的可能較小。停止鞘內(nèi)注藥后逐漸好轉(zhuǎn)，也可基本排除CNS-L復(fù)發(fā)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防和治療方法
由于CNS-L發(fā)生后治療效果遠不如預(yù)防治療，且發(fā)生CNS-L者預(yù)后較差，所以預(yù)防治療實際上已經(jīng)作為AL常規(guī)治療的一部分。多數(shù)意見認為，對于ALL，無論兒童或成人，普遍主張在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生前盡早預(yù)防性治療，對于成人AML高危組，尤其M4、M5a型，大都主張預(yù)防性治療。
1.放療 大量的研究資料表明，放療可以有效地預(yù)防CNS-L，它能使顱內(nèi)及脊髓內(nèi)所有的神經(jīng)組織，包括蛛網(wǎng)膜淺層、深層的全部白血病細胞受到殺傷，而且不受腦脊液分布和流動的影響。目前常用的放療方案如下：
(1)全顱+全脊髓放療：一般采用60Co線或4～6MeV直線加速器X線。照射劑量以中線計算深度量，2歲以上照射組織量應(yīng)為18～24Gy，分～15次在2.5～3周內(nèi)完成。2歲以下照射劑量應(yīng)降低到15～20Gy。
(2)擴大放療：即在全顱及全脊髓照射的基礎(chǔ)上同時對肝、脾、腎、性腺、胸腺進行放療，照射方法及劑量同上，除胸腺照射劑量為20～30Gy外，其余CNS以外部位照射劑量為12Gy。
(3)全顱放療+鞘內(nèi)注射用藥：全顱放療的方法與劑量同前，但不做全脊髓放療而代之以鞘內(nèi)注射MTX。一般在放療前1周或1天開始鞘內(nèi)注射MTX，每周1或2次，共用6次，每次鞘內(nèi)注射MTX的劑量為8～2mg/m2，并可輔之以注射Dex 2～5mg/次。
2.鞘內(nèi)注射用藥 鞘內(nèi)用藥在蛛網(wǎng)膜表層濃度最高，對蛛網(wǎng)膜表層的白血病細胞殺傷作用最大，而CNSL，特別是CNSL早期，白血病細胞主要累及蛛網(wǎng)膜表層，因此，鞘內(nèi)用藥對預(yù)防CNSL有重要價值。鞘內(nèi)用藥的穿刺部位一般選在第2～4腰椎間隙，但亦可高或低1個椎間隙。鞘內(nèi)注射MTX是目前最常用而且效果肯定的鞘內(nèi)注射用藥，既能用于預(yù)防也能用于治療CNSL，常用劑量為每次～12mg/m2，每周1～2次，連用4～6次。然后間隔6～8周重復(fù)鞘內(nèi)注射MTX 1次，維持1～3年。鞘內(nèi)注射阿糖胞苷一般用作二線鞘內(nèi)注射用藥，主要用于對MTX無效或過敏、AML、高危ALL等病人，也可聯(lián)合用藥。常用劑量為每次～50mg/m2，應(yīng)用方法及療程同MTX。
3.全身用藥 由于血-腦脊液屏障的存在，常規(guī)劑量的全身用藥常常不能在腦脊液中達到足夠的藥物濃度，以起到預(yù)防、治療CNS-L的作用，因此，目前大多通過增加全身藥物劑量的方式發(fā)揮其抗白血病作用。
目前最常用的全身用藥是MTX。由于MTX不易透過血-腦脊液屏障，因此常規(guī)劑量MTX時其腦脊液中的濃度僅為血濃度的1.1%，而當(dāng)采用中劑量(500～1500mg/m2)或大劑量(1500～2500mg/m2)MTX靜脈用藥時，腦脊液中的MTX濃度可提高到血濃度的40%～60%(10-7～10-5mol/L)，從而起到有效的殺滅白血病細胞作用。
中、大劑量Ara-C亦是常用、有效的全身用藥。據(jù)研究，大劑量Ara-C靜脈注射后，腦脊液中的藥物濃度可達血濃度的40%。目前，中、大劑量Ara-C主要用于CR后治療并能延長病人的CR期和存活期，但對其作為預(yù)防和治療CNSL的具體方案和療效尚待進一步研究驗證。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的西醫(yī)治療
(一)治療
原則上，一旦確診CNS-L即應(yīng)立即治療，其治療方案類似于CNS-L預(yù)防治療，但其治療頻度和預(yù)防治療不同。對未用CNS-L預(yù)防放療的病人可按與CNS-L預(yù)防治療相同的方式和劑量做全顱 脊髓放療。對CNS-L病人也可采用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)治療，然后維持治療或全顱照射的方法進行治療。一般以鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX )8～12mg/(m2.次)，每周2次，直至腦脊液細胞學(xué)及生化指標(biāo)達到正常。然后每4～6周鞘內(nèi)注射1次，直到全身化療結(jié)束或者立即予以全顱照射24～30Gy，分～18次，在3周內(nèi)完成，脊髓照射12～18Gy，分～12次完成。
(二)預(yù)后
CNS-L是白血病復(fù)發(fā)及耐藥難治的主要根源。如發(fā)生CNS-L其預(yù)后較差。
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