首過效應(yīng)
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首過效應(yīng)，指某些藥物經(jīng)胃腸道給藥,在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前,在腸粘膜和肝臟被代謝,而使進(jìn)入血循環(huán)的原形藥量減少的現(xiàn)象,也稱第一關(guān)卡效應(yīng)。某些藥物口服后在通過腸粘膜及肝臟而經(jīng)受滅活代謝后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少、藥效降低效應(yīng)。因給藥途徑不同而使藥物效應(yīng)產(chǎn)生差別的現(xiàn)象在治療學(xué)上有重要意義。
目錄 |
簡介
首過效應(yīng)（First Pass Effect），又稱第一關(guān)卡效應(yīng)、首關(guān)效應(yīng)。所有口服藥物的吸收須透過胃腸壁，然后進(jìn)入門靜脈。有些藥物幾乎無代謝作用發(fā)生，有些則在胃腸壁或肝臟內(nèi)被廣泛代謝、消除，發(fā)生首過作用。首過作用使代謝增強(qiáng)，吸收減少，治療效應(yīng)下降。腸道外給藥如注射、皮下或舌下給藥可避免首過作用。大劑量口服可使藥物腸、肝代謝達(dá)到飽和，假定吸收完全，當(dāng)口服和腸外給藥產(chǎn)生相同血濃、相同療效的劑量相差很大時，以及靜脈注射比相同劑量尿液中藥物和代謝物大時，可以認(rèn)為有首過作用發(fā)生。肝硬化及行門腔靜脈吻合術(shù)患者作用降低，藥物的生物利用度增加。這就稱為首過效應(yīng)。
概述
首過效應(yīng)，指某些藥物經(jīng)胃腸道給藥,在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前,在腸粘膜和肝臟被代謝,而使進(jìn)入血
循環(huán)的原形藥量減少的現(xiàn)象,也稱第一關(guān)卡效應(yīng)。某些藥物口服后在通過腸粘膜及肝臟而經(jīng)受滅活代謝后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少、藥效降低效應(yīng)。因給藥途徑不同而使藥物效應(yīng)產(chǎn)生差別的現(xiàn)象在治療學(xué)上有重要意義。口服藥物經(jīng)過腸腔、腸壁或肝臟代謝后進(jìn)入大循環(huán)的藥量減少,稱為首過效應(yīng),又稱首過代謝。涉及首過效應(yīng)的部位主要有腸腔、腸壁和肝臟。腸腔內(nèi)的消化液、消化道酶,甚至腸道菌叢產(chǎn)生的酶,均可使某些藥物失活,如胰島素口服經(jīng)蛋白水解酶作用幾乎完全失活,腸壁中的由于單胺氧化酶的作用可使酪胺失效,又如異丙腎上腺素口服后在腸壁，這種現(xiàn)象稱為首過效應(yīng).而首過效應(yīng)受到酶濃度及血液速度的影響,肝臟內(nèi)酶濃度越高,血流速度越快,首過效應(yīng)就越明顯.首過效應(yīng)越強(qiáng),進(jìn)入血中的藥物就越少。口服藥物在胃腸道吸收后，經(jīng)門靜脈到肝臟，有些藥物在通過腸粘膜時極易代謝滅活，在第一次通過肝臟時大部分破壞，進(jìn)入血液循環(huán)的有效藥量減少，藥效降低，這種現(xiàn)象叫首過效應(yīng)。因此，藥物在腸粘膜經(jīng)酶的滅活或口服后經(jīng)門靜脈到肝臟被轉(zhuǎn)化這兩種情況下均發(fā)生首過效應(yīng)。胃酸對藥物的破壞是發(fā)生在吸收前的變化；藥物與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，結(jié)合型藥物暫無生物效應(yīng)，又不被代謝排泄，在血液中暫時貯存。當(dāng)血藥濃度降低時，結(jié)合型藥物可釋放出游離藥物，兩者處于動態(tài)平衡之中；皮下或肌內(nèi)注射，藥物先沿結(jié)締組織擴(kuò)散，再經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)。
影響因素
藥物的“首過效應(yīng)”又叫首過作用，是指藥物被吸收后未到達(dá)全身循環(huán)之前即被代謝的現(xiàn)象。可分為三種：
1、肝首過效應(yīng)。口服藥物后即可發(fā)生，如果靜脈或舌下給藥則可避免。
2、腸道首過效應(yīng)。
3、肺首過效應(yīng)，極個別藥物，如氯仿等。大多數(shù)口服藥物后會同時發(fā)生消化道和肝臟的雙重首過效應(yīng)。如硝酸甘油，口服雖然能完全吸收，但通過肝臟時，90％被谷恍甘肽和有機(jī)硝酸酯還原酶系統(tǒng)滅活。因此硝酸甘油都是舌下含服，它可直接由口腔粘膜吸收后進(jìn)入上腔靜脈，再到體循環(huán)，而不經(jīng)肝臟就可發(fā)揮療效。因此舌下含服1～2分鐘即可出現(xiàn)治療作用。
氯丙真臻肌注后，血藥濃度要比口服同樣劑量的氯丙臻高3～10倍。其原因就是因?yàn)榭诜缺楹螅捎谑艿较勒衬さ氖走^效應(yīng)的影響。臨床上受首過效應(yīng)影響較大，而且明顯降低生物利用度的藥物主要有硝酸甘油、利血平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘靈、利他靈、嗎啡、度冷丁。阿司匹林、可的松及丙咪臻等。
避免方法
利用一具有生理意義的模型來表征心得安的靜脈和口服給藥后體內(nèi)處置過程，成功地模擬了其口服給藥后首過效應(yīng)對藥物體內(nèi)處置過程的影響，即人們所發(fā)現(xiàn)的生物利用度顯著降低，并且一定條件下，在心得安口服吸收期的首過過程中，其門靜脈中濃度對肝臟代謝酶可能會產(chǎn)生短暫性的（部分）飽和作用，此飽和機(jī)理系過去人們所觀察的心得安口服后非線性動力學(xué)的原因，而且這短暫性和飽和作用與心得安劑量和劑型有關(guān)。避免首過效應(yīng)的方法主要有：
①改變給藥途徑。如口服硝酸甘油受首過效應(yīng)代謝90％左右，故療效差，采用繞過首過效應(yīng)，而舌下含用，直接由舌下粘膜吸收進(jìn)入血液，藥物破壞較少。某些藥物也可采用經(jīng)肛門灌腸或用栓劑按被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收，由于接觸面小，吸收量較口服為少，但由于吸收途徑不經(jīng)肝臟，藥物破壞較少，作用較快。
②選擇適當(dāng)?shù)慕o藥時間，如進(jìn)食時服藥能減少藥物在肝臟的代謝，提高生物利用度。
③首次劑量加倍，能抵消肝藥酶代謝作用，有些藥也可采用首次一日劑量一次服用。首過效應(yīng)使藥物的生物利用度降低,從而影響藥物的療效。受首過效應(yīng)影響較大的藥物有：普萘洛爾、硝酸甘油、利多卡因、異丙腎上腺素、胍乙啶、左旋多巴、新斯的明、嗎啡和度冷丁等。藥物口服在胃腸道吸收后,從門靜脈進(jìn)入肝臟,使在肝內(nèi)代謝滅活的藥物大部分被破壞,因而進(jìn)入血液循環(huán)的有效藥量減少,藥效降低的現(xiàn)象。已知氯丙嗪、乙酰水楊酸、異丙腎上腺等均有明顯的首過效應(yīng)。
基本常識
人說打針比吃藥管用，那么打針真的是最好的用藥方式嗎？其實(shí)不然，不同的給藥方式是針對不同的病情而選擇的，并沒有優(yōu)劣之分的。相對人體自身免疫機(jī)能而言，藥物是捍衛(wèi)人體健康、對抗疾病的支援部隊。每當(dāng)人們被疾病所困擾，這支援軍會挺身出擊。隨著科技的發(fā)展，社會的進(jìn)步，這支部隊的作戰(zhàn)能力日趨強(qiáng)大，兵種也越來越多樣化。針對不同的病情，選擇在人體的最佳的藥物登陸方式，會在同疾病的作戰(zhàn)中打勝仗。藥物的劑型是根據(jù)醫(yī)療上的需要設(shè)計的，就象作戰(zhàn)部隊根據(jù)不同的敵人選擇不同的兵種一樣。如急癥病人，為了使藥效迅速，宜采取注射液、栓劑、湯劑與舌下片等。對于藥物作用需要持久，延緩的則可以采用丸劑、緩釋片劑等。有的藥物制成不同的劑型，可以呈現(xiàn)不同的治療作用，如硫酸鎂制成溶液劑口服時有致瀉作用，而制成注射液則為抗驚厥藥。
口服藥物的天塹
進(jìn)入人體
藥物進(jìn)入人體，發(fā)揮藥效，可以通過很多途徑，最常用、人們最熟悉、當(dāng)然要屬口服給藥的方式了。古諺："良藥苦口利于病"，說的也就是這種口服給藥的方式。普通的口服藥片、膠囊、口服液等都是通過口腔，經(jīng)食道進(jìn)入胃腸而發(fā)揮藥效。口服藥物的好處在于它可以方便的服用，不象注射藥、栓劑等，除了給藥的麻煩外，還會給患者帶來一定的痛苦，尤其是兒童應(yīng)用的藥物多數(shù)藥片、膠囊被吞服以后，會在胃內(nèi)崩解，然后進(jìn)一步溶解在胃液里，來到小腸，尤其是十二指腸，便經(jīng)絨毛被人體吸收。少數(shù)藥品不被人體吸收，停留在腸胃道發(fā)揮作用，例如制酸劑留在胃部中和胃酸，瀉劑與止瀉劑主要在大腸，部份在小腸產(chǎn)生藥效。
血液循環(huán)
口服的藥品進(jìn)入全身血液循環(huán)以前，會先經(jīng)過胃腸道中消化液的破壞及黏膜、肝臟里酶的破壞，有些藥物甚至?xí)黄茐囊淮蟀胍陨希环Q為“首過效應(yīng)”。會使藥物的療效大打折扣。有些藥物的“首過效應(yīng)”會嚴(yán)重到無法經(jīng)胃腸道吸收，口服后幾乎全軍覆沒，而只能采取靜脈注射等其他途徑在人體“登陸”。如大家熟悉的糖尿病治療藥物胰島素，就是因?yàn)椤笆走^效應(yīng)”較嚴(yán)重，而多采用注射方式。盡管如今科技發(fā)展，口服藥的發(fā)展極為迅速，品種繁多，但就藥物的起效速度而言，還當(dāng)屬注射給藥。注射給藥，一針見血，立即進(jìn)入血液，沒有首過效應(yīng)這道屏障的影響，所以見效比口服要迅速的多。比如急救藥常是注射給藥，從來沒有口服的。靜脈注射給藥，不需要經(jīng)過口服藥物的崩散、溶解、吸收等步驟，可以直接進(jìn)入血液循環(huán)，是所有給藥方式當(dāng)中，最快產(chǎn)生藥效的，但是危險性也相對較高。消毒不嚴(yán)，操作不當(dāng)以及滴速過快等都會引起輸液不良反應(yīng)。進(jìn)入血液的藥品，會繼續(xù)到各處組織去發(fā)揮作用，例如強(qiáng)心劑到心臟，止痛劑到神經(jīng)系統(tǒng)，降壓劑到血管、心臟與腎臟等處，氣喘藥到氣管與肺臟，某些藥（如鎮(zhèn)靜安眠藥）還會穿過血腦屏障進(jìn)入大腦，。每個藥品在它應(yīng)該去的地方發(fā)揮藥效，但有時也會跑到我們不希望它去的地方，引起副作用或不良反應(yīng)。肌肉注射是從肌肉層慢慢進(jìn)入血液，血管越豐富的部位藥物吸收就越快，而皮下注射則是從皮下組織到達(dá)血液，例如上文提到的胰島素針劑。
透皮吸收
中國傳統(tǒng)的膏藥就是應(yīng)用的透皮吸收的原理，皮膚用制劑主要用于涂敷于皮膚表面，穿透皮膚角質(zhì)層到達(dá)病患部位發(fā)揮藥效。也有通過皮膚吸收給藥以產(chǎn)生全身效應(yīng)，比如臨床上使用的2%硝酸甘油軟膏可通過透皮吸收治療心絞痛；東莨菪堿膜劑貼于耳后皮膚上，可預(yù)防暈動癥。口腔吸收例如硝基甘油舌下含片，使用時含在舌下，直接從舌下黏膜吸收到血液，迅速發(fā)揮藥效。口腔黏膜分布著許多血管，藥物通過口腔吸收后，通過頸內(nèi)靜脈到達(dá)心臟，隨血液循環(huán)向全身分布。直腸吸收如肛門栓劑則是從直腸黏膜直接吸收，直腸接近肛門端的血管極為豐富，一些藥劑如栓劑、灌腸劑可以通過直腸吸收進(jìn)入靜脈，對于一些不適合口服、遇到胃酸分解或有禁忌的藥物可以使用栓劑、灌腸劑給藥，相比而言，灌腸劑有吸收快且完全的優(yōu)點(diǎn)，也有吸收不規(guī)則，可能因直腸內(nèi)的糞便而影響吸收效果等缺點(diǎn)。
其他方式
除此之外，藥物進(jìn)入人體還有許多方式，如直接吸入肺部的氣霧劑、滴入眼、鼻、耳的滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑等等。選擇合適的藥物劑型、以及選擇合適的藥物劑型搭配，可以有力地捍衛(wèi)人體的健康，驅(qū)走疾病。
受影響較大藥品
藥物的“首過效應(yīng)”又叫首過作用，是指藥物被吸收后未到達(dá)全身循環(huán)之前即被代謝的現(xiàn)象。可分為三種：①肝首過效應(yīng)。口服藥物后即可發(fā)生，如果靜脈或舌下給藥則可避免。②腸道首過效應(yīng)。③肺首過效應(yīng)，極個別藥物，如氯仿等。
大多數(shù)口服藥物后會同時發(fā)生消化道和肝臟的雙重首過效應(yīng)。如硝酸甘油，口服雖然能完全吸收，但通過肝臟時，90％被谷胱甘肽和有機(jī)硝酸酯還原酶系統(tǒng)滅活。因此硝酸甘油都是舌下含服，它可直接由口腔粘膜吸收后進(jìn)入上腔靜脈，再到體循環(huán)，而不經(jīng)肝臟就可發(fā)揮療效。因此舌下含服1～2分鐘即可出現(xiàn)治療作用。
氯丙嗪肌注后，血藥濃度要比口服同樣劑量的氯丙嗪高3～10倍。其原因就是因?yàn)榭诜缺汉螅捎谑艿较勒衬さ氖走^效應(yīng)的影響。臨床上受首過效應(yīng)影響較大，而且明顯降低生物利用度的藥物主要有硝酸甘油、利血平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘靈、利他靈、嗎啡、杜冷丁、阿司匹林、可的松及丙咪嗪等。
模擬實(shí)驗(yàn)
利用一具有生理意義的模型來表征心得安的靜脈和口服給藥后體內(nèi)處置過程，成功地模擬了其口服給藥后首過效應(yīng)對藥物體內(nèi)處置過程的影響，即人們所發(fā)現(xiàn)的生物利用度顯著降低，并且一定條件下，在心得安口服吸收期的首過過程中，其門靜脈中濃度對肝臟代謝酶可能會產(chǎn)生短暫性的（部分）飽和作用，此飽和機(jī)理系過去人們所觀察的心得安口服后非線性動力學(xué)的原因，而且這短暫性和飽和作用與心得安劑量和劑型有關(guān)。
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