鋁骨病
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慢性腎功能衰竭可以引起腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。一種類型是，由于繼發(fā)性甲旁亢(secondary hyperparathyroidism,SHPT)引起的纖維性骨炎(osteitis fibrosa)。這是一種高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨(high turn-over bone disease)。另外一種是代轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病(low turn-over bone disease)，表現(xiàn)為骨軟化(osteomalacia)，大部分由于鋁沉積于骨中所致，稱為鋁相關(guān)性骨病(aluminium-related bone disease)。還有一種骨病兼有上述兩種變化，稱為混合型骨營(yíng)養(yǎng)不良(mixed osteodystropthy)。
目錄 |
鋁骨病的病因
(一)發(fā)病原因
常規(guī)透析治療的終末期腎病患者易產(chǎn)生鋁中毒。導(dǎo)致慢性腎功能衰竭規(guī)律性血透患者鋁中毒的原因很多，主要包括：
1.透析液中含鋁量過(guò)多 當(dāng)透析液中鋁含量接近50μg/L時(shí)，鋁相關(guān)性骨病的發(fā)病率很高。因此有作者建議透析液中鋁含量至少應(yīng)低于10μg/L，最好低于5μg/L。使用反滲水作透析液后，鋁中毒的這種來(lái)源已大大減少。
2.胃腸道外補(bǔ)液的液體中含鋁量過(guò)多 如白蛋白。
3.口服含鋁制劑 如氫氧化鋁，正常人口服氫氧化鋁后只有少量鋁被吸收，但是腎臟是排泄鋁的唯一途徑，慢性腎功能衰竭時(shí)吸收的鋁，在體內(nèi)蓄積而致鋁中毒。過(guò)去口服抗胃腸潰瘍病的藥物硫糖鋁也是原因之一。桔汁中含有鋁和枸櫞酸鈉也能促進(jìn)鋁的吸收。枸櫞酸鈣也能促進(jìn)鋁的吸收。胃液中pH值下降能增加鋁的溶解度，提示胃液pH值能改變鋁的吸收。因此，認(rèn)為H2受體抑制藥雷尼替丁能減少慢性腎衰患者的鋁中毒。在我國(guó)，有人習(xí)慣用鋁制品(飯鍋，水壺，炒菜鍋)做飯燒水，經(jīng)常食用含鋁佐料的食物(如油餅、油條等)也可能是鋁的攝取過(guò)多的原因。
4.鐵缺乏 由于鋁和鐵在腸道吸收，血清轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞攝取方面具有共同通道，鐵的儲(chǔ)存量能影響鋁的動(dòng)力學(xué)。因此缺鐵可能增加鋁中毒的危險(xiǎn)性。足夠的鐵儲(chǔ)存似能對(duì)鋁中毒具有保護(hù)作用。
5.個(gè)體因素 某些人具有骨重塑低下和(或)甲狀旁腺素低下，包括甲狀旁腺切除患者，腎移植排異使用皮質(zhì)激素治療，糖尿病，二羥膽骨化醇治療后甲狀旁腺激素過(guò)多下降和雙側(cè)腎切除，會(huì)對(duì)鋁的毒性作用敏感性增強(qiáng)。
終末期腎病患者鋁的排泄受阻，更加重鋁在體內(nèi)的儲(chǔ)蓄，使全身鋁的含量可高出正常的20倍。鋁蓄積最多的器官為骨、肝和脾。骨中鋁的含量增多與鋁中毒有關(guān)，可導(dǎo)致鋁相關(guān)性骨病。 肝脾中的鋁含量雖高，但不引起中毒。
(二)發(fā)病機(jī)制
骨軟化的特征是骨轉(zhuǎn)換低下，骨形成、骨吸收細(xì)胞減少，和未礦化骨體積增加。過(guò)去曾認(rèn)為維生素D缺乏是重要因素，但大多數(shù)現(xiàn)代報(bào)道，均歸于鋁中毒。鋁主要沉積在骨骼鈣化骨邊緣，即礦化骨、未礦化骨交界面引起骨軟化。骨軟化組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度與鋁在鈣化骨邊緣的沉積程度相關(guān)。而再生障礙性骨病則可能是鋁，引起的骨軟化的前奏。再生障礙性骨病是1982年首次報(bào)道的一種腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。現(xiàn)在認(rèn)為這是慢性腎衰進(jìn)行腹膜透析患者的一種主要骨病變。某些病例是由鋁堆積過(guò)多所致，但過(guò)多地抑制甲狀旁腺素可能是更為重要的原因。甲狀旁腺激素在維持正常骨代謝方面具有重要作用。甲狀旁腺素可能通過(guò)增加骨的轉(zhuǎn)運(yùn)而防止鋁在礦化前緣的沉積，而甲狀旁腺切除對(duì)鋁相關(guān)性骨病的發(fā)生是一種危險(xiǎn)因素，它能減少骨的形成率和更新率，使鋁蓄積于鈣化骨邊緣，從而干擾骨的礦化過(guò)程。臨床上，在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者，考慮作甲狀旁腺切除以前應(yīng)排除鋁相關(guān)性骨病，因?yàn)榻档图谞钆韵偎厮娇杉铀俨⒋娴墓擒浕颊咪X在骨中的沉積而加速鋁相關(guān)性骨病的發(fā)生。
鋁骨病的癥狀
鋁相關(guān)性骨病的臨床表現(xiàn)為廣泛的骨和關(guān)節(jié)疼痛，可定位于背部、臀部和肋骨。近端肌無(wú)力、復(fù)發(fā)性骨折常見(jiàn)于肋骨、股骨頸、脊椎和股骨干，還可表現(xiàn)為骨骼變形。這些癥狀反映滑膜腔內(nèi)鋁的含量。服用含鋁的磷結(jié)合劑的患者其含量較服用不含鋁的磷結(jié)合劑者高2～10倍。
骨中鋁含量增多也可影響到紅細(xì)胞的生成。臨床表現(xiàn)為可逆性小細(xì)胞低血色素性貧血，補(bǔ)鐵不能改善，原因之一是鋁的過(guò)多，能干擾鐵的吸收。用紅細(xì)胞生成素治療反應(yīng)亦不佳，用去鐵胺糾正鋁中毒后可以恢復(fù)紅細(xì)胞生成素對(duì)貧血的療效。
盡管鋁相關(guān)性骨病可見(jiàn)于服用含鋁制劑的慢性腎衰患者，但糖尿病患者發(fā)病的危險(xiǎn)性更大，這可能與其骨形成率低于正常有關(guān)。1型糖尿病在出現(xiàn)臨床糖尿病腎病以前骨形成率即下降，其原因不清，但這些患者的血漿甲狀旁腺素水平往往低下。
腦組織中鋁的含量相對(duì)較低，但可引起鋁相關(guān)性腦病。早期曾稱為透析性腦病或透析性癡呆，現(xiàn)已公認(rèn)鋁是神經(jīng)毒素的發(fā)病因素，是長(zhǎng)期透析患者一種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征。早期表現(xiàn)為間歇性語(yǔ)言障礙(口吃)，運(yùn)用障礙，晚期則表現(xiàn)為持續(xù)性語(yǔ)言障礙，撲翼性震顫，肌陣攣，癲癇發(fā)作，性格改變，思維紊亂，定向障礙，進(jìn)行性癡呆和失語(yǔ)。腦電圖改變?yōu)?a href="/w/%E6%98%BE%E6%80%A7" title="顯性">顯性節(jié)律輕度徐緩。
根據(jù)臨床表現(xiàn)，去鐵胺試驗(yàn)，骨活檢特征性即可診斷。骨活檢是診斷鋁中毒的金指標(biāo)，但手續(xù)較繁且不易為患者接受，因此不能作為診斷的常規(guī)手段。原子吸收光譜可以準(zhǔn)確測(cè)量血漿鋁含量，但是血漿鋁含量只能反映最近鋁的負(fù)荷，不能反映是否有鋁中毒。大多數(shù)鋁相關(guān)性骨病患者的血漿鋁水平顯著升高(亦即>75～100μg/L，正常值<10μg/L)。如果患者長(zhǎng)期接觸鋁，而血漿鋁水平又顯著升高(例如超過(guò)150～200μg/L以上)則很可能發(fā)生鋁相關(guān)性骨病或腦病。也可以初步診斷。
鋁骨病的診斷
鋁骨病的檢查化驗(yàn)
骨活檢是診斷鋁中毒的金指標(biāo)，但手續(xù)較繁且不易為患者接受，因此不能作為診斷的常規(guī)手段。用原子吸收光譜可以準(zhǔn)確測(cè)量血漿鋁含量，但是血漿鋁含量只能反映最近鋁的負(fù)荷，不能反映是否有鋁中毒，因?yàn)檠獫{鋁濃度并不與組織中鋁的儲(chǔ)存密切相關(guān)。但是，大多數(shù)鋁相關(guān)性骨病患者的血漿鋁水平顯著升高(亦即>75～100μg/L，正常值<10μg/L)。如果患者長(zhǎng)期接觸鋁，而血漿鋁水平又顯著升高(例如超過(guò)150～200μg/L以上)則很可能發(fā)生鋁相關(guān)性骨病或腦病。
現(xiàn)已公認(rèn)，去鐵胺(deferoxamine，DFO)試驗(yàn)是診斷鋁中毒相關(guān)性疾病的可靠指標(biāo)。去鐵胺是一種螯合劑，它可與三價(jià)離子如Fe3 和Al3 結(jié)合形成復(fù)合物，給患者一定劑量的去鐵胺后，它與組織內(nèi)多余的鋁結(jié)合而進(jìn)入血循環(huán)中。血清鋁的增加可作為整體鋁負(fù)荷的一項(xiàng)指標(biāo)。常用的方法是用去鐵胺40mg/kg體重于透析后30min內(nèi)給患者靜脈滴注，測(cè)定此次透析前(未給去鐵胺前)和下次透析前(給藥44h后)的血清鋁含量，二者之差超過(guò)150μg/L(有人推薦>200μg/L)者為陽(yáng)性。Yacoob等考慮到盡管用較大劑量去鐵胺(40mg/kg)做試驗(yàn)，它的敏感性和特異性仍然是有限的，而且較大劑量的去鐵胺還可能引起視覺(jué)障礙和血流動(dòng)力學(xué)方面的副作用，因此他們推薦一種小劑量去鐵胺試驗(yàn)方法。不論患者體重多少，均給予一定劑量的去鐵胺(500mg稀釋于100ml的生理鹽水中)，在透析開(kāi)始后2h內(nèi)靜脈滴注。在靜滴去鐵胺之前和48h之后，各取血測(cè)血清鋁含量。如果第二次血鋁濃度>150μg/L，或?yàn)榈谝淮窝X濃度的3倍則視為陽(yáng)性。與骨活檢結(jié)果對(duì)照，假陽(yáng)性率為11%。
1.放射學(xué)改變 成人骨軟化的惟一放射學(xué)特征為疏松帶或假性骨折(looser zone or pseudofractures)，這是一種鄰近骨皮質(zhì)的直線寬松射線透射性帶，往往與骨長(zhǎng)軸垂直，它們可以是雙側(cè)和對(duì)稱的，伴或不伴狹窄的硬化區(qū)或細(xì)小的礦化不全的骨痂。這種疏松帶在鋁相關(guān)性骨病并不常見(jiàn)。肋骨和髖關(guān)節(jié)的真性骨折和椎體的壓迫性骨折較常見(jiàn)于透析患者的骨軟化而較少見(jiàn)于纖維性骨炎。骨骼礦質(zhì)丟失可見(jiàn)于骨軟化，但沒(méi)有特異性。成人骨骺已封閉，像骨骼生長(zhǎng)盤的增寬和張開(kāi)等，佝僂病的典型放射學(xué)改變不會(huì)出現(xiàn)。有骨軟化的慢骨軟化的改變主要是顯微鏡下，因此，它的診斷只能通過(guò)骨的組織學(xué)檢查來(lái)確立。
2.骨組織學(xué)的改變 骨軟化的骨組織學(xué)的改變是以過(guò)多的未礦化類骨質(zhì)為特征，這種改變是由于骨的蛋白基質(zhì)礦化障礙所致。主要變化是未礦化類骨質(zhì)增寬。纖維性骨炎時(shí)由于類骨質(zhì)礦化延遲。在一定程度上也可以出現(xiàn)這種改變。因此，需要用四環(huán)素標(biāo)記來(lái)鑒定受損的礦化率。識(shí)別骨軟化的標(biāo)志包括：
(1)對(duì)類骨質(zhì)骨縫寬度的測(cè)量。
(2)骨縫中類骨質(zhì)骨板數(shù)量的測(cè)定。
(3)被類骨質(zhì)覆蓋的骨表面的覆蓋程度。
(4)總骨表面中類骨質(zhì)的體積。
(5)四環(huán)素標(biāo)記顯示的礦化延緩率。用Maloney染色檢測(cè)鋁可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)骨軟化的透析患者在骨中有大量鋁沉積。典型的表現(xiàn)為在小梁骨和類骨質(zhì)之間的界面有鋁的線條樣沉積。
再生障礙性(或動(dòng)力缺失性)骨病多數(shù)由鋁中毒引起。表現(xiàn)與骨軟化類似，主要不同點(diǎn)是它沒(méi)有大的類骨質(zhì)骨縫。
鋁骨病的鑒別診斷
注意與其他相關(guān)骨病鑒別。本病有慢性腎功能衰竭可以引起腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良，有代轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病(low turn-over bone disease)，表現(xiàn)為骨軟化(osteomalacia)，發(fā)病與慢性腎功能衰竭進(jìn)入透析治療相關(guān)。
鋁骨病的并發(fā)癥
可引起鋁相關(guān)性腦病，或透析性癡呆。晚期則可出現(xiàn)持續(xù)性語(yǔ)言障礙，撲翼性震顫，肌陣攣，癲癇發(fā)作，性格改變，思維紊亂，定向障礙，進(jìn)行性癡呆和失語(yǔ)。復(fù)發(fā)性骨折，骨骼變形等。
鋁骨病的預(yù)防和治療方法
(一)治療
1.減少鋁的攝取 一旦診斷成立，須停用含鋁制劑，如含鋁的磷結(jié)合劑、人血白蛋白(白蛋白)和高營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充液。檢查鋁污染的來(lái)源如透析液中鋁的含量，如含量過(guò)高則需減少(American National Standard for HD System規(guī)定透析液中最高含鋁量為10μg/L)。提倡使用反滲水制作透析液。
2.去鐵胺的治療 去鐵胺是公認(rèn)的治療鋁相關(guān)性疾病的有效方法。通常血鋁的80%～90%與蛋白質(zhì)結(jié)合，只有10%～20%是可以濾過(guò)的，因此血透只能清除少量的游離鋁。去鐵胺(去鐵敏)能動(dòng)員組織內(nèi)儲(chǔ)存的鋁，以鋁銨和鐵銨復(fù)合物形式返回到血液中，這種復(fù)合物能被血透、腹透、含碳的血液灌流聯(lián)合透析膜或血液濾過(guò)所清除。靜滴去鐵胺44h后，血漿鋁的80%以上以可濾過(guò)的鋁銨復(fù)合物(分子量583)形式存在，因此可通過(guò)透析清除。
(1)方法：關(guān)于去鐵胺的劑量和給藥途徑有不同的報(bào)告。方法之一是在血透最后30min內(nèi)靜滴去鐵胺30～40mg/(kg.周)。另一種方法是在血透前16h肌內(nèi)注射去鐵胺1g，每周1次。腹透患者的給藥還沒(méi)有統(tǒng)一的觀點(diǎn)。有作者主張?jiān)谝归g交換腹透液時(shí)腹透內(nèi)給予去鐵胺2g，每周3次。最適合的總療程多長(zhǎng)目前尚無(wú)定論，可能需要一年或更長(zhǎng)時(shí)間。有作者主張每月進(jìn)行1次去鐵胺試驗(yàn)，如果在注射去鐵胺后血鋁含量增加<50μg/L，則可停止去鐵胺治療。
各種不同透析膜清除鋁銨復(fù)合物的程度大不相同。銅仿膜清除效果差，高流量聚砜膜的清除效果較銅仿膜高4倍。用聚砜膜透析大約可清除65%的復(fù)合物。Alukart(NMC，USA)是一種一次性含碳粒的血液灌流裝置，血液灌流/血液透析后，大約有84±27的鋁銨和84±19的鐵銨可以被清除掉。
(2)療效：鋁相關(guān)性骨病用去鐵胺治療后，可以迅速取得臨床療效。骨活檢顯示可染性表面鋁含量減少，骨形成率增加，板層幼骨容量減少，化學(xué)分析顯示骨鋁含量減少。鋁相關(guān)性腦病不論是早期或晚期，去鐵胺治療能戲劇性改善癥狀和預(yù)后。但也有人報(bào)道，去鐵胺治療可能一過(guò)性地加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，甚至引起死亡，這可能是因?yàn)槟X病過(guò)于晚期，或者由于去鐵胺劑量過(guò)大，使血清鋁增加過(guò)于迅猛所致。去鐵胺治療可以改善小細(xì)胞或正常細(xì)胞性鋁相關(guān)性貧血，提高紅細(xì)胞生成素(重組人紅細(xì)胞生成素)的療效。這可能是由于紅細(xì)胞在骨髓發(fā)育過(guò)程中鋁的摻和減少，而不是去鐵胺將血紅細(xì)胞中的鋁動(dòng)員出來(lái)的結(jié)果。
(3)副作用：
①一般癥狀：表現(xiàn)為頭痛，乏力，腹痛，腹瀉和發(fā)熱。
②低血壓：較常見(jiàn)。為防止低血壓的出現(xiàn)，可減慢去鐵胺的靜滴速度，最大劑量不超過(guò)50mg/(kg.h)。
③眼耳副作用：可能出現(xiàn)視力下降和中至高頻神經(jīng)性耳聾。曾有報(bào)道89名輸血過(guò)多引起鐵超負(fù)荷的患者接受去鐵胺皮下注射治療，13名出現(xiàn)了急性發(fā)作的視力消失和(或)耳聾。
④毛霉菌病(mucormycosis)：這是最嚴(yán)重的副作用，但發(fā)生率甚低。根據(jù)國(guó)際透析患者毛霉菌病登記的記載，迄今總數(shù)為59例，其中78%接受了去鐵胺治療。絕大多數(shù)患者每周接受大劑量去鐵胺(3.3g/周)，其中20%接受1.5g/周或更少。只有30%的患者對(duì)這種機(jī)會(huì)真菌感染有已知高危因素(糖尿病、白血病或免疫抑制劑)。44%的患者有彌漫性病變，31%有鼻腦受累。死亡率高達(dá)90%。對(duì)這種真菌感染易感的原因是去鐵胺除了結(jié)合鋁以外還能與鐵結(jié)合而形成鐵銨。這種鐵銨是毛霉菌微孢子(Rhizopus microsporus)的鐵的結(jié)合物。真菌攝取過(guò)多的鐵可以刺激其生長(zhǎng)，可能導(dǎo)致臨床感染。晚期腎功能衰竭患者易感性增強(qiáng)，因?yàn)榛颊?a href="/w/%E6%97%A0%E5%B0%BF" title="無(wú)尿">無(wú)尿引起鐵銨在血漿內(nèi)長(zhǎng)期潴留。
(二)預(yù)后
本病主要見(jiàn)于終末期腎病患者，鋁相關(guān)性骨病用去鐵胺治療后可以迅速取得臨床療效。副作用也明顯，出現(xiàn)毛霉菌病(mucormycosis)就是去鐵胺治療最嚴(yán)重的副作用。有30%的患者對(duì)這種機(jī)會(huì)真菌感染有已知高危因素(糖尿病、白血病或免疫抑制劑)。44%的患者有彌漫性病變，31%有鼻腦受累。病死率高達(dá)90%。
鋁骨病的護(hù)理
鋁相關(guān)性疾病的預(yù)防并不容易，下列措施可以考慮。
1.避免使用含鋁的磷結(jié)合劑，代之以碳酸鈣或醋酸鈣。
2.采用反滲水裝置制作透析液。
3.避免使用鋁制品燒水做飯，避免食用含鋁過(guò)多食物如油餅、油條等。
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