遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥
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遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥，是常染色體顯性遺傳性疾病，男女患病機會相等，以雜合子多見，多無臨床癥狀，在靜脈血栓患者中僅4%為ATⅢ缺乏癥患者。
目錄 |
遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥的病因
(一)發病原因
(二)發病機制
ATⅢ基因位于1號染色體長臂(1q23～25)。在單倍體染色體基因組中為單拷貝，含7個外顯子，DNA全長14kb。采用人肝RNA啟動子延伸分析法已獲ATⅢmRNA起始位圖譜。ATⅢ轉錄起始于5’端距ATG啟動編碼子72bp處。3’端距終末編碼子49bp處，含AATKAA序列。該序列下游224bp處為酶解或多聚腺苷酸作用位點。基因表達有組織特異性，但對其調控機制為順式調控序列或逆式調控因子，尚不了解。已發現兩個調控元件，但在5’區中不能發現常見的TATA、CCAAT或GC等調控元件。
遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥的癥狀
本病主要表現是靜脈血栓(60%)，某些患者可伴有肺栓塞(40%)。50%以上的患者有1次以上的血栓病臨床表現。雖然各年齡都可發生，但67%患者初次發病年齡為10～35歲(中位數20歲)，其中約1/3血栓發生無誘因。常見誘因為妊娠、分娩、長期臥床、口服含雌激素避孕藥、手術、創傷、感染等。血栓常見部位是下肢深靜脈、髂靜脈、股靜脈和淺靜脈，其次是盆腔靜脈、上腔靜脈、腸系膜靜脈、肝靜脈和門靜脈(后二者可產生Budd-Chiari綜合征)。少數報道為腎、腋、肱、腦和視網膜靜脈血栓。動脈血栓的報道亦屬少數。
根據病史，臨床表現及實驗室檢查確診。
遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥的診斷
遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥的檢查化驗
對于年輕血栓患者，復發性血栓或家族好發傾向者，是否值得進行實驗室篩選，尚無統一意見，這種因為具有些此3項臨床特征的靜脈血栓患者中僅30%可查出屬ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏。反之，ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏者中僅13%呈現上述本項臨床特征。英國血液學會建議對年齡40～45歲靜脈血栓、復發性靜脈血栓或血栓性靜脈炎、不尋常部位的血栓、明顯血栓家族史者或反復習慣性流產者進行病因調查。低ATⅢ活性水平有診斷價值。①免疫學試驗測血漿ATⅢ抗原;②交叉免疫電泳試驗測定異常分子，在存在肝素下出現慢峰則提示ATⅢ-肝素結合部位變異;③功能試驗，包括ATⅢ肝素輔因子活性試驗和漸進性ATⅢ抑制試驗。輔因子活性試驗是本病的最佳篩選試驗，所有缺乏癥均表現出異常。漸進性ATⅢ抑制試驗是基于缺乏肝素加速條件下ATⅢ的蛋由酶抑制活性與靶物蛋白酶之間的互相反應。該試驗能篩選出ATⅢ-肝素親和力受損的患者，表現為ATⅢ漸進性抑制活性正常，但肝素輔因子活性低下。
ATⅢ缺乏癥分型：ATⅢ缺乏癥變異型已知50余種，分類方法尚未完善，可分為2型。
1.Ⅰ型(ATⅢ缺乏癥) 屬經典型缺乏癥。患者不能合成ATⅢ，故血漿ATⅢ抗原和活性都降低。Ⅰa型測不到變異蛋白，交叉免疫電泳泳動及峰形正常，但峰值減低。Ⅰb型伴少量變異蛋白，散抗原性與活性的減少不成比例，抗原水平高于活性水平。交叉免疫電泳出現慢峰。這些變異蛋白與肝素的親和力減低，和凝血酶無反應。分子病基礎Ⅰa型少數為大基因缺失或重排導致無功能等位基因。多數Ⅰ型患者為外顯子區的點狀改變，如單個堿基替代、插入或缺失，而造成：翻譯框架遷移;②過早生成終止編碼子;③產生不穩定蛋白;④影響RNA加工過程等機理參與分子病形成過程。
2.Ⅱ型(ATⅢ缺乏癥) 本型血漿中半數ATⅢ為變異蛋白，故抗原量正常但活性減弱。交叉免疫電泳中見慢峰(分子量增高)，與肝素形成的復合物無活性。某些功能缺陷者的分子結構缺陷性質尚未明確。
Ⅱa型：能試驗顯示ATⅢ-肝素結合部位及ATⅢ反應部位均有異常。
Ⅱb型：僅反應部位異常。
Ⅱc型：僅肝素結合部位異常。
Ⅱa及Ⅱb型變異體都產生無功能蛋白，主要是由于單個堿基替代，使反應部位功能異常。例如ATⅢ North Wick Park Arg393→Cys。
Ⅱc的單個堿基替代使ATⅢ肝素結合部位功能異常，如ATⅢ Toyama，精47→半胱氨酸而無肝素加速，ATⅢ活性。ATⅢ Rouen-1精47→組及ATⅢ Rouen-2精47→絲使肝素親和力減低。Ⅱc型僅肝素結合部位(輔因子)活性減低者的血栓發生傾向低。
根據病情，臨床表現、癥狀、體征選擇做B超、X線、CT、心電圖、血尿便常規及生化等檢查。
遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥的預防和治療方法
(一)治療
ATⅢ缺乏癥并發血栓，可采用的藥物是肝素、口服抗凝、ATⅢ替代治療及雄激素制劑。
1.肝素 是并發靜脈血栓急性期的主要治療手段，某些大面積血栓栓塞急性期病例需考慮溶栓治療。普通肝素的有效抗凝需維持APTT時間1.5～2倍延長。無血栓并發癥的ATⅢ缺乏婦女，妊娠早期或分娩期普通肝凝劑量使APTT延長10s。常采用肝素皮下注射6250U，2次/d，分娩日停肝素，在產后48～72h恢復使用肝素，之后改為口服抗凝并維持口服抗凝3個月。肝素治療本身可使血漿ATⅢ水平輕度下降，但不致因此引起血栓。ATⅢ水平減低對肝素治療有抵抗者(血栓見延伸)或無反應者，有指征合并應用ATⅢ濃縮劑1000～5000U/周，肝素長期使用，尤其妊娠婦女有并發骨質疏松的報道。
2.口服抗凝 華法林口服抗凝，常在肝素治療同時或后期給藥，以抵消華法林治療初1周內誘發的短暫高凝期。華法林治療誘發短暫高凝的原因為，依賴維生素K的抗凝蛋白——蛋白C，因其半衰期最短而最先被華法林抑制，之后才發生其他促凝蛋白活性被抑制。華法林通過胎盤，故妊娠早期(6周內)及分娩期婦女禁用，以避免致畸或產婦分娩期出血。此時應該用肝素抗凝。可在妊娠第3期采用華法林直到妊娠36周或分娩前1周再轉為肝素治療。分娩后經肝素過渡到改為口服抗凝治療。這種設計的治療方案可以避免肝素使用期過長致骨質疏松并發癥。華法林抗凝強度采用凝血酶原時間的國際標準比值(INR)作監測。首次發作或妊娠后的血栓，維持INR值2.0～3.0(即1～2倍延長)，復發性血栓病則維持INR值3.0～4.0(2～3倍延長)，治療至少3～6個月。
3.ATⅢ替代治療 冷凍血漿替代，因輸注容量極大而使用受限。ATⅢ濃縮劑國外已有商品，雖經高溫滅活HIV及肝炎病毒，但與一般生物制劑應用原則相似，給藥前需權衡利弊。各種商品ATⅢ制品都含某些無功能分子，需以功能試驗監測療效，使血漿ATⅢ水平維持80%～120%。輸注ATⅢ 0.75～0.8U/kg可升高血漿水平1%。ATⅢ生物半衰期t1/2為61～92h，故ATⅢ缺乏婦女的一般輸注量1000～1500U，1次/周，同時合并肝素12500～15000U可增強抗栓療效，但肝素可使ATⅢ半衰期縮短。婦女分娩期可增至ATⅢ1000U，每天或隔天輸注。
4.雄激素 遺傳性ATⅢ缺乏者使用達那唑、司坦唑(康力龍)、羥甲烯龍(康復龍)等雄激素制劑可升高血漿ATⅢ水平，也有作者報道同時升高依賴維生素K的促凝因子的血漿水平而無應用前景。故作為常規推廣應用尚需對照試驗來證實其安全性。
(二)預后
經治療后癥狀可緩解。
遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥的護理
遺傳性ATⅢ缺乏癥無癥狀者無需預防性抗凝治療，因回顧性分析資料均表明本病血栓并發率及死亡率均不高，但是因各家系的血栓發生率有所不同，目前對15～40歲ATⅢ缺乏者，處血栓高危期，如妊娠、手術，則主張給以抗凝預防血栓并發癥。手術期應用ATⅢ濃縮劑或低劑量肝素皮下給藥，都有不少成功的報道。
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