蛋白聚糖
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蛋白聚糖(proteoglycan)，一類普遍存在于各種動(dòng)物組織中的由聚糖及蛋白質(zhì)構(gòu)成的共價(jià)結(jié)合物。又稱蛋白多糖。是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，與動(dòng)脈粥樣硬化的成因及腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。基質(zhì)中也含少量糖蛋白。蛋白聚糖和糖蛋白均屬糖肽復(fù)合物，但糖含量、組成及組織化學(xué)染色均不相同。蛋白聚糖含糖量達(dá)98％以上，故化學(xué)性質(zhì)更象糖。其聚糖主要由二糖單位重復(fù)排列構(gòu)成。其二糖單位一般由氨基己糖（亦稱己糖胺）和糖醛酸組成。由于此類聚糖含大量氨基糖，故名氨基聚糖或糖胺聚糖 (GAG)，又稱粘多糖、酸性粘多糖，其糖鏈為無(wú)分支的多糖直鏈，與糖蛋白的分支寡糖鏈不同。蛋白聚糖的蛋白質(zhì)部分為單鏈多肽，稱為核心蛋白質(zhì)。一個(gè)核心蛋白質(zhì)分子可共價(jià)結(jié)合多至數(shù)百條的氨基聚糖。不同的蛋白聚糖具有不同的核心蛋白質(zhì)及不同種類和數(shù)量的氨基聚糖。一種蛋白聚糖常含有數(shù)種不同的氨基聚糖。聚糖鏈與肽鏈以糖苷鏈相連，成為蛋白聚糖單體。若干蛋白聚糖單體又借非共價(jià)鍵與透明質(zhì)酸結(jié)合，形成分子量巨大的多聚體。
動(dòng)物的各種組織中都有蛋白聚糖存在，而以結(jié)締組織中居多。蛋白聚糖作為細(xì)胞外基質(zhì)的成分早已為人們所熟悉；某些蛋白聚糖，如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，存在于幾乎所有動(dòng)物細(xì)胞的質(zhì)膜中；有的蛋白聚糖還存在于細(xì)胞核中，可能與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)有關(guān)。除透明質(zhì)酸外，各種氨基聚糖的單糖基常發(fā)生不同程度的硫酸化。這些硫酸基及糖醛酸的羧基在生理性pH條件下解離，使氨基聚糖成為多陰離子。其溶液具有酸性、高度親水性以及粘彈性（因多陰離子的靜電排斥作用使其分子結(jié)構(gòu)呈高度伸展?fàn)睿?a href="/w/%E5%85%B3%E8%8A%82%E8%85%94" title="關(guān)節(jié)腔">關(guān)節(jié)腔內(nèi)以及腔道器官粘膜表面的蛋白聚糖，有潤(rùn)滑及保護(hù)作用。氨基聚糖有親水性，故使其分子周圍結(jié)合大量水分子，這種高度親水的伸展的大分子所包含的溶劑量可達(dá)其本身干重的50倍或更多，不但占據(jù)很大的體積，而且可以緩沖機(jī)械力，減輕沖撞造成的損傷，并使組織具有抗壓性。在外界壓力的作用下，氨基聚糖分子體積縮小，其中的多陰離子相互靠近，同種電荷間的排斥力產(chǎn)生膨脹壓，以抗壓縮；壓力去除后又反彈回復(fù)原有的體積。氨基聚糖及蛋白聚糖在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、增殖、分化、信息傳遞、細(xì)胞間的識(shí)別和粘合、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘著以及胚胎發(fā)育中都具有重要作用。此外，氨基聚糖及蛋白聚糖在結(jié)構(gòu)、含量、配比及分布上的改變，還與某些病理過(guò)程，如關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化及腫瘤等相關(guān)。
目錄 |
氨基聚糖的種類及結(jié)構(gòu)
氨基聚糖可根據(jù)其二糖單位的組成、結(jié)構(gòu)及糖－肽連接方式大致分為五種：透明質(zhì)酸（HA）、硫酸軟骨素(CS)、硫酸皮膚素(DS)、肝素(HEP)和硫酸乙酰肝素（或稱硫酸類肝素，HS）以及硫酸角質(zhì)素(KS)。
① 透明質(zhì)酸。存在于大多數(shù)結(jié)締組織中，是唯一存在于某些細(xì)菌 （如A型鏈球菌）的氨基聚糖。是結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的氨基聚糖。其重復(fù)二糖單位由葡萄糖醛酸及N-乙酰氨基葡萄糖組成，是唯一不發(fā)生硫酸化的氨基聚糖。亦不與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合，因此不參與構(gòu)成蛋白聚糖單體；但可與蛋白聚糖單體的核心蛋白質(zhì)通過(guò)連接蛋白質(zhì)借非共價(jià)鍵結(jié)合，故可作為多聚蛋白聚糖的聚合軸線。
② 硫酸軟骨素。是哺乳動(dòng)物體內(nèi)最豐富的氨基聚糖，除大量存在于軟骨外，亦存在于皮膚、角膜、鞏膜、骨、動(dòng)脈、心瓣膜及臍帶中。其重復(fù)二糖單位由葡萄糖醛酸及N-乙酰氨基半乳糖組成。硫酸化發(fā)生在乙酰氨基半乳糖的4或6位碳原子（即C-4或C-6）的-OH基上，分別稱為4-硫酸軟骨素及 6-硫酸軟骨素（舊稱硫酸軟骨素A及硫酸軟骨素C）。
③ 硫酸皮膚素。不僅存在于皮膚中，亦出現(xiàn)在血管、心、心瓣膜、肌腱、關(guān)節(jié)囊、纖維軟骨、韌帶及臍帶等組織中。其二糖單位艾杜糖醛酸及N-乙酰氨基半乳糖的C-4 發(fā)生硫酸化。硫酸皮膚素與核心蛋白質(zhì)的連接方式與硫酸軟骨素接近，因此曾被稱為硫酸軟骨素B。
④ 肝素及硫酸乙酰肝素。雖列為同一類，但其分布、結(jié)構(gòu)及功能頗具差異。肝素由緊靠血管的肥大細(xì)胞產(chǎn)生，并貯存于肥大細(xì)胞的顆粒中，應(yīng)一定的刺激而釋放，具有抗凝血作用。硫酸乙酰肝素則普遍存在于各種細(xì)胞的表面，參與膜結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞之間和細(xì)胞與基質(zhì)之間的相互作用。肝素和硫酸乙酰肝素的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是由艾杜糖醛酸或葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖組成二糖單位，此類氨基聚糖的硫酸化程度高。但肝素中艾杜糖醛酸多于葡萄糖醛酸，而在硫酸乙酰肝素中則二者大致相等。硫酸乙酰肝素與肝素相比其硫酸化程度較低而乙酰化程度較高。二者的核心蛋白質(zhì)卻全然不同。肝素常以蛋白聚糖單位的形式存在。肝素的分子量范圍很寬，肝素的抗凝血活性與其分子量有關(guān)。由于肝素的抗凝血作用是通過(guò)與抗凝血酶結(jié)合，從而使某些凝血因子失去作用，而肝素與抗凝血酶的親和力在一定范圍內(nèi)隨分子量的加大而增加。此外，肝素的抗凝活性還與N硫酸基及糖醛酸的羧基有關(guān)。硫酸乙酰肝素的核心蛋白質(zhì)的肽鏈中存在疏水性區(qū)域，可嵌入細(xì)胞膜的脂雙層中，因此可作為細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分。硫酸乙酰肝素分子暴露于質(zhì)膜外表面的糖鏈及肽段可與細(xì)胞外基質(zhì)中的某些成分，如膠原、纖粘連蛋白及層粘連蛋白相結(jié)合；其伸入胞質(zhì)中的肽段可與細(xì)胞骨架成分，如肌動(dòng)蛋白相結(jié)合。因此，硫酸乙酰肝素既參與細(xì)胞之間和細(xì)胞－基質(zhì)之間的相互作用，又可從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)傳遞信息，但幾乎沒(méi)有抗凝血作用。
⑤ 硫酸角質(zhì)素。具有兩種不同的類型。來(lái)自角膜的硫酸角質(zhì)素Ⅰ是角膜中唯一的氨基聚糖，來(lái)自骨、軟骨及髓核等支架組織的硫酸角質(zhì)素Ⅱ常與硫酸軟骨素一起構(gòu)成蛋白聚糖。硫酸角質(zhì)素在單糖組成及糖－肽連接方式上皆與糖蛋白相似，但因具有重復(fù)二糖序列及多硫酸化，故仍歸入氨基聚糖類。
蛋白聚糖的生物合成
包括肽鏈的合成及糖鏈的合成。核心蛋白質(zhì)肽鏈的合成是蛋白聚糖合成的限速步驟，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行，其過(guò)程與一般蛋白質(zhì)相同。肽鏈的糖基化在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)起始，在戈?duì)柤象w完成。氨基聚糖糖鏈的合成過(guò)程與糖蛋白者類似。亦由一系列糖基轉(zhuǎn)移酶催化逐個(gè)將活化單糖的糖基轉(zhuǎn)移到肽鏈及未完成的糖鏈，使之不斷延長(zhǎng)。糖基的硫酸化是在糖鏈的延長(zhǎng)過(guò)程中進(jìn)行的。由硫酸基轉(zhuǎn)移酶催化，從磷酸腺苷磷酸硫酸轉(zhuǎn)移硫酸基到糖基，糖鏈中的艾杜糖醛酸是由葡萄糖醛酸基在差向異構(gòu)酶催化下發(fā)生旋光異構(gòu)化形成的。
蛋白聚糖的降解
可在一系列細(xì)胞外酶或溶酶體中的細(xì)胞內(nèi)酶的催化下進(jìn)行。水解糖鏈的酶包括內(nèi)切糖苷酶及外切糖苷酶，分別催化水解糖鏈中的及糖鏈非還原末端的糖苷鏈。透明質(zhì)酸酶是了解最多的內(nèi)切糖苷酶。精細(xì)胞產(chǎn)生的透明質(zhì)酸酶對(duì)其穿過(guò)卵膜實(shí)現(xiàn)受精是必要的。細(xì)菌分泌的透明質(zhì)酸酶對(duì)其侵犯宿主組織有重要作用。氨基聚糖中的硫酸基由硫酸酯酶催化水解脫硫酸。脫硫酸常為氨基聚糖糖鏈降解的限速步驟。未經(jīng)脫硫酸則糖苷酶無(wú)法發(fā)揮作用。至于核心蛋白質(zhì)及連接蛋白質(zhì)的降解過(guò)程與一般蛋白質(zhì)相同。
氨基聚糖及蛋白聚糖的生物學(xué)作用
氨基聚糖及蛋白聚糖是細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分之一。可與細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原、 纖粘連蛋白、 層粘連蛋白及彈性蛋白結(jié)合，構(gòu)成具有組織特性的細(xì)胞外基質(zhì)。像膠原一樣，不同組織的細(xì)胞外基質(zhì)中含有不同類型、不同含量的氨基聚糖及蛋白聚糖，并與其功能相適應(yīng)。例如，軟骨及長(zhǎng)骨的骨骺含較多硫酸軟骨素蛋白聚糖。硫酸軟骨素的保水性（由糖基的多羥基及多陰離子決定）使其占據(jù)一定的空間，具有一定的容量，這對(duì)于骨骺的生長(zhǎng)板尤其重要。硫酸軟骨素蛋白聚糖的缺乏或硫酸軟骨素的硫酸化不足均可縮減骺板的體積，從而導(dǎo)致肢體發(fā)育短小和畸形。氨基聚糖的多陰離子可結(jié)合二價(jià)陽(yáng)離子（如Ca2+），這對(duì)組織的鈣化，尤其是骨鹽的沉積有重要作用。角膜中的蛋白聚糖主要含硫酸角質(zhì)素及硫酸皮膚素，且蛋白質(zhì)的含量較高，在角膜基質(zhì)的構(gòu)建及維持上有重要作用，從而使角膜基質(zhì)具有光透明性。細(xì)胞外基質(zhì)中的各種成分（包括氨基聚糖及蛋白聚糖）彼此交聯(lián)，形成孔徑不同或電荷密度不同的凝膠，不但使細(xì)胞外基質(zhì)連成一體，而且可以作為控制分子及細(xì)胞通過(guò)的篩網(wǎng)。這在腎小球及脈管基膜尤其重要。
透明質(zhì)酸的合成在發(fā)育中及創(chuàng)傷修復(fù)中的組織內(nèi)特別旺盛。 它可促進(jìn)細(xì)胞遷移及增殖， 并阻止細(xì)胞分化。當(dāng)細(xì)胞遷移達(dá)到特定的部位或增殖達(dá)到足夠的數(shù)量時(shí)，透明質(zhì)酸酶便將其降解。因此透明質(zhì)酸的作用似乎是防止細(xì)胞過(guò)早的分化。在組織分化及成熟階段，透明質(zhì)酸含量逐漸降低，同時(shí)伴有其他硫酸化氨基聚糖成分的增多。在不同的組織內(nèi)增加的硫酸化氨基聚糖種類不同。這些具有組織特點(diǎn)的氨基聚糖又可穩(wěn)定分化表型。這已在軟骨形成及角膜上皮分化中得到證明。
哺乳類動(dòng)物組織中的氨基聚糖的種類及含量隨生長(zhǎng)、發(fā)育及年齡而變動(dòng)。例如，胚胎發(fā)育早期，皮膚中的氨基聚糖幾乎全部由透明質(zhì)酸及硫酸軟骨素組成。3 個(gè)月胎兒的皮膚中透明質(zhì)酸及硫酸軟骨素的含量為成人者的20倍，5個(gè)半月的胎兒為5倍，足月胎兒為2倍。在胚胎發(fā)育過(guò)程中膠原纖維逐漸形成，它們的一部分又逐漸被硫酸皮膚素取代。至70歲以后膠原纖維周圍的氨基聚糖含量顯著降低，同時(shí)硫酸皮膚素所占的比重顯著增加。關(guān)節(jié)軟骨中的蛋白聚糖亦隨年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)量與質(zhì)的改變：總量逐漸減少，硫酸角質(zhì)素逐漸取代硫酸軟骨素，糖所占比重下降，蛋白質(zhì)所占比重相對(duì)增加，從而導(dǎo)致組織的保水能力及彈性減弱。可見(jiàn)，氨基聚糖及蛋白聚糖與老化過(guò)程有關(guān)。
某些氨基聚糖可與血漿蛋白結(jié)合。例如，肝素可與凝血相關(guān)的幾種凝血因子（如因子Ⅹ及凝血酶）及抗凝血酶Ⅲ(血漿α2糖蛋白)結(jié)合，從而抗凝血。動(dòng)脈壁內(nèi)膜的硫酸皮膚素蛋白聚糖可與血漿低密度脂蛋白結(jié)合。其結(jié)合作用可能主要由靜電引力造成，因?yàn)榈兔芏戎鞍椎?a href="/w/%E8%BD%BD%E8%84%82%E8%9B%8B%E7%99%BD" title="載脂蛋白">載脂蛋白apo-B帶正電荷，可直接被帶負(fù)電荷的硫酸皮膚素吸引。此外，脂蛋白中的磷脂所帶的負(fù)電荷可借助于Ca2+而與氨基聚糖的陰離子基團(tuán)結(jié)合，此與動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)。除血漿蛋白外，肝素還可與毛細(xì)血管壁上的脂蛋白脂肪酶結(jié)合，從而將之釋入血循環(huán)。脂蛋白脂肪酶可分解甘油三酯，因而使血脂降低。
氨基聚糖及蛋白聚糖與疾病
動(dòng)脈壁中的氨基聚糖及蛋白聚糖是引起低密度脂蛋白及鈣沉積的內(nèi)在因素。動(dòng)脈壁中硫酸皮膚素的含量隨年齡的增長(zhǎng)而增多，而且可在生理性pH及離子強(qiáng)度下與低密度脂蛋白結(jié)合。有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的主動(dòng)脈組織中可見(jiàn)硫酸皮膚素含量異常增高，由病變部位增殖的平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生。
蛋白聚糖還與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移有關(guān)。在一些腫瘤，如間質(zhì)瘤、成腎母細(xì)胞瘤、乳腺癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤等，腫瘤細(xì)胞合成及分泌的透明質(zhì)酸增多，體液（血、尿）中透明質(zhì)酸的含量增高，這具有一定診斷意義。在肝、肺、乳腺、結(jié)腸及前列腺等腫瘤組織中硫酸軟骨素的含量增多。體外實(shí)驗(yàn)證明，硫酸軟骨素有促進(jìn)乳腺癌生長(zhǎng)的作用；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明對(duì)艾氏腹水癌有促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。降解硫酸軟骨素的酶可抑制艾氏腹水癌的生長(zhǎng)。總之，腫瘤組織中透明質(zhì)酸及硫酸軟骨素的增多，可能與其增殖失控有一定關(guān)系。反之，硫酸乙酰肝素則具有抑制細(xì)胞增殖的作用。體外實(shí)驗(yàn)證明，從肝或肝質(zhì)膜分離的硫酸乙酰肝素可抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
在人的肝癌、小鼠的骨髓瘤、自發(fā)性乳腺癌及腹水型肝癌等均可見(jiàn)硫酸乙酰肝素的硫酸化程度降低。這不單可能影響其抑制細(xì)胞增殖的功能，而且可能導(dǎo)致其與纖粘連蛋白、層粘連蛋白及膠原的親和性減弱，以致瘤細(xì)胞周圍的基質(zhì)組裝異常，瘤細(xì)胞之間的粘合減弱，腫瘤細(xì)胞易從瘤組織上脫落。這就為腫瘤轉(zhuǎn)移造成了先決條件。此外，能降解硫酸乙酰肝素的內(nèi)切糖苷酶存在于某些易轉(zhuǎn)移的腫瘤（如黑素瘤）中，它可破壞硫酸乙酰肝素，同時(shí)其降解產(chǎn)物被釋放到血液中，具有肝素樣抗血凝活性，可造成出血不止。
先天性缺乏降解氨基聚糖的酶（如糖苷酶或硫酸酯酶等）可導(dǎo)致氨基聚糖或蛋白聚糖，或其降解產(chǎn)物在體內(nèi)一定部位堆積，引起粘多糖病。
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