脂肪酸合酶
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脂肪酸合酶（英語：Fatty acid synthase）是一個具有多種功能的酶系統(tǒng)，在哺乳動物中，其分子量高達272kDa。在脂肪酸合酶中，底物和中間產(chǎn)物分子在各個功能結(jié)構(gòu)域（可以位于同一酶分子，也可以位于不同酶分子）中傳遞直到完成脂肪酸的整個合成過程。[1][2][3][4][5]
目錄 |
代謝功能
脂肪酸是脂肪族類酸，在能量運輸和儲存、細胞結(jié)構(gòu)、提供激素合成的中間物等多個方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。脂肪酸的合成需要將乙酰輔酶A和丙二酸單酰輔酶A通過一系列的克萊森縮合反應(yīng)然后脫羧（生物素作輔酶）來完成。在脂肪鏈的延伸過程中，通過連續(xù)的酮還原酶、脫水酶以及烯脂酰ACP還原酶的作用，加入的酮基（酰基）被還原為完全飽和的脂肪鏈。延伸中的脂肪鏈在這些酶活性位點之間循環(huán)傳遞時，共價連接在酰基載體蛋白的磷酸泛酰巰基乙胺（phophopantetheine）輔基上，并通過硫酯酶的作用而被釋放。
分類
脂肪酸合酶被分為兩大類：
- 類型I，是一個多功能單鏈蛋白質(zhì)，普遍存在于哺乳動物和真菌中（雖然哺乳動物和真菌中的脂肪酸合酶在結(jié)構(gòu)上有所區(qū)別）。
- 類型II，整個酶系統(tǒng)由多個單功能酶組成，存在于細菌中。
結(jié)構(gòu)
哺乳動物中的脂肪酸合酶含有兩個等同的多功能單鏈（形成同源二聚體），每一條氨基酸鏈的N端區(qū)域含有三個催化結(jié)構(gòu)域（酮脂酰合成酶、脫水酶和單酰/乙酰轉(zhuǎn)移酶），而C端區(qū)域則含有四個結(jié)構(gòu)域（醇還原酶、酮脂酰還原酶、酰基載體蛋白和硫酯酶），這兩個區(qū)域被中間600個氨基酸殘基組成的核心區(qū)域所分隔。[6][7]
脂肪酸合酶組構(gòu)的傳統(tǒng)模型（“頭對尾”模型）大部分是基于雙功能試劑1,3-dibromopropanone（DBP）能夠?qū)⒁粋€脂肪酸合酶單體上的酮脂酰合成酶結(jié)構(gòu)域活性位點上的半胱氨酸（Cys161）的巰基和另一個單體上的載體蛋白結(jié)構(gòu)域中的磷酸泛酰巰基乙胺輔基聯(lián)接在一起的現(xiàn)象。[8][9]
但對脂肪酸合酶二聚體所進行的突變研究發(fā)現(xiàn)酮脂酰合成酶和單酰/乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域可以與二聚體中任何一個單體上的載體蛋白共同作用；[10][11] 而對于DBP聯(lián)接實驗結(jié)果的再分析顯示酮脂酰合成酶的活性位點Cys161的巰基可以被聯(lián)接到任一單體中載體蛋白4'-磷酸泛酰巰基乙胺的巰基上。[12]。而且，近來發(fā)現(xiàn)只含有一個完整單體的異源二聚化的脂肪酸合酶能夠進行棕櫚酸酯的合成。[13] 以上的這些實驗結(jié)果與之前的“頭對尾”模型并不相符，于是另一個模型被提出：兩個單體上的酮脂酰合成酶和單酰/乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域位于接近脂肪酸合酶二聚體中心的位置，在這一位置上，它們能夠與任一單體中的載體蛋白接觸。[14]
調(diào)控
脂肪酸合酶的代謝與體內(nèi)平衡是由上游刺激因子（Upstream Stimulatory Factor）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）進行轉(zhuǎn)錄調(diào)控，以對進食行為和胰島素做出反應(yīng)。[15][16]
疾病相關(guān)
脂肪酸合酶的基因可能是一個癌基因。[17] 在癌癥研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪酸合酶的水平在乳腺癌中發(fā)生上調(diào)，它可以作為不準確癌癥診斷的指標，也是化療中的潛在靶標。[18][19]
參見
參考文獻
- ↑ Alberts, A.W., Strauss, A.W., Hennessy, S. & Vagelos, P.R. Regulation of synthesis of hepatic fatty acid synthetase: binding of fatty acid synthetase antibodies to polysomes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72, 3956?3960
- ↑ Stoops, J.K. et al. Presence of two polypeptide chains comprising fatty acid synthetase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72, 1940?1944 (1975)
- ↑ Smith, S., Agradi, E., Libertini, L. & Dileepan, K.N. Specific release of the thioesterase component of the fatty acid synthetase multienzyme complex by limited trypsinization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73, 1184?1188 (1976)
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- ↑ Smith, S., Witkowski, A. & Joshi, A.K. Structural and functional organization of the animal fatty acid synthase. Prog. Lipid Res. 42, 289?317
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- ↑ Stoops, J.K. & Wakil, S.J. Animal fatty acid synthetase. A novel arrangement of the -ketoacyl synthetase sites comprising domains of the two subunits. J. Biol. Chem. 256, 5128?5133 (1981)
- ↑ Stoops, J.K. & Wakil, S.J. Animal fatty acid synthetase. Identification of the residues comprising the novel arrangement of the -ketoacyl synthetase site and their role in its cold inactivation. J. Biol. Chem. 257, 3230?3235
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- ↑ Rangan, V.S., Joshi, A.K. & Smith, S. Mapping the functional topology of the animal fatty acid synthase by mutant complementation in vitro. Biochemistry 40, 10792?10799 (2001)
- ↑ Witkowski, A. et al. Dibromopropanone cross-linking of the phosphopantetheine and active-site cysteine thiols of the animal fatty acid synthase can occur both inter- and intrasubunit. Reevaluation of the side-by-side, antiparallel subunit model. J. Biol. Chem. 274, 11557?11563 (1999)
- ↑ Joshi, A.K., Rangan, V.S., Witkowski, A. & Smith, S. Engineering of an active animal fatty acid synthase dimer with only one competent subunit. Chem. Biol. 10, 169?173 (2003)
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- ↑ Hunt DA. Lane HM. Zygmont ME. Dervan PA. Hennigar RA. MRNA stability and overexpression of fatty acid synthase in human breast cancer cell lines. [Journal Article] Anticancer Research. 27(1A):27-34, 2007 Jan-Feb. UI: 17352212
- ↑ Gansler TS. Hardman W 3rd. Hunt DA. Schaffel S. Hennigar RA. Increased expression of fatty acid synthase (OA-519) in ovarian neoplasms predicts shorter survival. [Journal Article] Human Pathology. 28(6):686-92, 1997 Jun. UI: 9191002
外部鏈接
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參考來源
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