縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤
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縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的病因
(一)發病原因
一般認為有以下幾種原因：
1.病毒感染 非霍奇金淋巴瘤有地理分布的特點，1958年在烏干達兒童中發現幾例淋巴瘤病例，同時在巴布亞新幾內亞也有類似的報道，后來才認識到可能是EBV病毒感染所致。1977年日本學者報道以皮疹，肝脾大，血鈣增高為特點的淋巴瘤病人。后證實是C型反轉錄RNA病毒，也稱人T細胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)，同時還發現HTLV-2病毒也可引起非霍奇金淋巴瘤，它也是一種反轉錄病毒，類似HIV病毒。最近從患有AIDS的B細胞和T細胞淋巴瘤病人體內分離出一種新的皰疹病毒，被認為是人B細胞淋巴肉瘤病毒或人皰疹病毒，與EBV無任何關聯。1984年項研究表明90個AIDS病人最后發展為非霍奇金淋巴瘤，幾乎均為B細胞腫瘤，因為在HIV感染病人中B淋巴細胞會有過度增殖，但激發原因不明，EB病毒和巨細胞病毒被認為是可能的原因。類似于HTLV-1感染。
2.遺傳學異常 通過細胞遺傳學研究發現，非霍奇金淋巴瘤病人存在染色體方面的異常，因而成為惡性淋巴瘤患病的高危群體。非霍奇金淋巴瘤最常見染色體易位表現為t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;q32)，在染色體結構中超過60%的斷點集中在14q32。遺傳學分析的結果表明，其結構的改變與惡性淋巴瘤之間為非隨機性關系。
3.免疫缺陷性疾病 嚴重臨床免疫缺陷的原發免疫缺陷性綜合征(PIDS)，是人類發生惡性腫瘤的最高危險因素之一，而繼發于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的獲得性免疫缺陷性疾病，或同種器官移植和某些非腫瘤性疾病醫療所導致的免疫持續抑制狀態，造成了淋巴增生性疾病的發生明顯上升。1990年國際抗癌聯盟報道，對超過16000例腎移植、長期服用免疫抑制藥物病人的隨訪觀察表明，非霍奇金淋巴瘤的發病危險性增加了32倍。
(二)發病機制
由于原發于縱隔的非霍奇金淋巴瘤主要是下列兩類，現分別描述：
1.大細胞淋巴瘤 大細胞淋巴瘤有時也稱硬化性彌漫性大細胞淋巴瘤，近年來應用表型及基因探針技術追蹤其來源和分化，證單一的大細胞組成。細胞大，胞質豐富，核呈圓形或卵圓形，染色質明顯而分散，核仁突出。機化性硬化較少，可能與腫瘤壞死有關。
(1)T細胞免疫母細胞肉瘤：表現出更多的外周T細胞淋巴瘤的特征。細胞表現為多形性，從體積小核卷曲的淋巴樣細胞到大細胞都有，大細胞胞質豐富，大而分葉的細胞核，核仁明顯。基質富含毛細血管后小靜脈、有明顯的細小網狀膠原纖維，機化性硬化雖然不很明顯，見不到濾泡中心細胞淋巴瘤所具有的粗大的互相交錯結合的纖維束。T細胞免疫母細胞肉瘤可表達高分化T細胞抗原，但不表達TdT(早期表現型)，這一點與淋巴母細胞瘤正相反。
(2)伴有硬化的濾泡中心細胞瘤：有別于全身性濾泡中心細胞淋巴瘤。它是B細胞表現型，伴有局限性硬化區。這種腫瘤更常見于女性，好發于30歲左右(許多非霍奇金淋巴瘤好發于50～60歲)，常伴有上述腔靜脈梗阻及淋巴瘤癥狀，易在縱隔內向周圍浸潤。細胞譜系為B細胞型，分化明顯不同，從表面免疫球蛋白陰性的早期B細胞，到分化末期的漿細胞型，實際上這種腫瘤有些是原發性胸腺B細胞淋巴瘤。腫塊位于縱隔，常引起上腔靜脈綜合征。B細胞型有侵犯性。常有更廣泛的胸腔內外侵襲。盡管非霍奇金淋巴瘤出現于任何年齡組，但縱隔占位多見于年輕人，大多<35歲。
2.淋巴母細胞淋巴瘤 淋巴母細胞是一個沿用了血液學中的習慣用語存在已久的名詞，并沒有表明它在淋巴細胞分化發育中的地位。“淋巴母細胞瘤”的概念也比較混亂，狹義上僅指T細胞的一小部分。“淋巴母細胞瘤”的共同特點如下：①來自“淋巴母細胞”，即在成人淋巴組織中沒有相對應的一種細胞，這也是與其他各類淋巴瘤所不同的特點;②瘤細胞皆中等大，胞質少，核染色質粉塵樣細，核仁不顯著，核分裂象容易找到，由于瘤細胞的高度轉換率，病變中往往可見“滿天星現象”(腫瘤組織中散在有細胞碎片的巨噬細胞);③常常侵犯末梢血而成為白血病。
淋巴母細胞淋巴瘤：40%～80%的淋巴母細胞淋巴瘤病人表現為原發性縱隔占位。一般認為來源于胸腺組織，為具有浸潤性表現的前縱隔占位，可侵犯骨髓并經常演變為白血病。淋巴母細胞淋巴瘤的特征如下：
(1)發病時已為晚期病變，91%的病人為Ⅲ期或Ⅳ期病變。
(2)有早期骨髓損害，常發展為白血病。
(4)早期向軟腦膜轉移。
(5)最初對放療有反應，但大部分病人會復發。
淋巴母細胞淋巴瘤在組織學上可分為扭曲核淋巴細胞型、非扭曲核淋巴細胞型和大細胞型，那些有T細胞中間分化的病人常有縱隔腫塊。急性T淋巴細胞白血病與淋巴母細胞淋巴瘤有相似的形態學和臨床特點。接近70%的病人有縱隔占位。
縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的癥狀
原發性縱隔非霍奇金淋巴瘤發病率<20%。在T淋巴母細胞淋巴瘤中，縱隔淋巴結腫大是常見的首發癥狀，發生率>50%。與霍奇金淋巴瘤不同的是縱隔腫塊巨大，浸潤性生長，生長速度快，常伴有胸腔積液和氣道阻塞。上腔靜脈梗阻較常見于縱隔非霍奇金淋巴瘤。其他局部表現同縱隔霍奇金淋巴瘤。原發性縱隔非霍奇金淋巴瘤全身癥狀少，無特異性。還有值得注意的是非霍奇金淋巴瘤起病較急，平均出現癥狀時間為1～3個月，就診時往往已有結外轉移，表現為該部位相應的癥狀。
1.彌漫性大細胞淋巴瘤 這類淋巴瘤是由中心濾泡細胞、T淋巴母細胞、B淋巴母細胞等不同類型的細胞組成。好發于35歲以下的年輕人，女性較男性多2倍。75%以上的病人有癥狀，并且癥狀嚴重，包括氣短、胸痛、咳嗽、疲勞不適、體重下降或上腔靜脈綜合征。
2.淋巴母細胞淋巴瘤 這類淋巴瘤來源于胸腺細胞，早期可有骨髓損害，常發展為白血病。見于33%非霍奇金淋巴瘤的兒童及5%的成人。發病高峰在10～30歲，男孩患病是女孩的2倍。癥狀嚴重，有的出現急性呼吸困難。發病時91%的病人為Ⅲ期或Ⅳ期的晚期病。
臨床檢查必須十分仔細。特別是頸部淋巴結應仔細檢查，最好站在病人身后仔細觸診。耳前、耳后、枕后、鎖骨上下區、胸骨上凹均應仔細檢查。腹部檢查時要注意肝臟的大小和脾臟是否腫大可采取深部觸診法。還應注意口咽部檢查及直腸指診。確診依賴于病理檢查。
縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的診斷
縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的檢查化驗
1.X線檢查 縱隔非霍奇金淋巴瘤累及上縱隔常表現為單側非對稱性淋巴結腫大，淋巴結間界限清楚，很少有融合征象。侵犯后縱隔淋巴結致椎旁線增寬，侵犯心緣旁淋巴結組織使心緣模糊，造成“輪廓征”陽性為非霍奇金淋巴瘤的特異性X線改變。非霍奇金淋巴瘤較霍奇金淋巴瘤更常見單個淋巴結或一組淋巴結腫大。非霍奇金淋巴瘤的肺內病變較多見。肺內病變主要在下肺野可見胸膜下斑塊和胸膜下結節，胸膜下斑塊在正位片上表現為境界稍模糊的團塊影，在切線位片上表現為清晰的弧形團塊影，基底寬并貼于胸膜表面，病變中央區向肺內突入。胸膜下結節在正位胸片上呈邊緣粗糙的團塊影，常鄰近肺裂，外側緣貼于胸膜表面，內側緣突向肺野表面。胸膜下斑塊和胸膜下結節均傾向于分散而非聚集;胸腔積液十分常見。
2.CT掃描 胸部CT掃描也是常規的影像學檢查。胸部CT上可見不規則占位并可侵犯靜脈造成梗阻。而腹部及盆腔CT可明確侵犯部位為精確分期提供依據，并指導預后。
3.創傷性檢查 確診依賴于淋巴結和組織活檢。如果臨床高度懷疑病變的存在，診斷性切除或縱隔活檢非常必要。
縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的鑒別診斷
大部分腫瘤細胞表現為彌漫性高度分化的特點，具有不充實的細胞質，較小的細胞核。有絲分裂象多見，有較強的膦酸酯酶活性。腫瘤一般位于胸腺部位，并表現出不同的癥狀，依靠常規透視及CT檢查無法把它與其他類型的縱隔淋巴瘤鑒別開。
縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的預防和治療方法
(一)治療
治療有賴于病人年齡及是否存在淋巴瘤和白血病。在兒童，以化療為主常使用LSA2-L2方案。但此方案只能治愈一半的患兒。非霍奇金淋巴瘤Ⅰ期及Ⅱ期對放療比較敏感，但復發率高。由于非霍奇金淋巴瘤的蔓延途徑不是沿淋巴區，因此“斗篷”和倒“Y”式大面積不規則照射的重要性遠較霍奇金病為差，而且治療劑量比霍奇金病要大。惡性度較低的Ⅰ～Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤可單獨使用放療。化療的療效決定于病理組織類型，對于中度惡性組的病人均應給予聯合化療。聯合化療的成功關鍵在于：①避免過長的無治療間歇期;②短時間的強化治療;③中樞神經系統的防治。化療方案有COP、CHOP、C-MOPP(MOPP 環磷酰胺)和BACOP(CHOP+博來霉素)等每月療程，可使70%的病人獲得全部緩解，而35%～40%可有較長期緩解率。新一代化療方案尚有m-BACOD、ProMACE-MOPP等，可使長期無病存活期病人增至55%～60%。新方案中添加中等劑量甲氨蝶呤，目的是防止中樞神經系統淋巴瘤。更強烈的第三代化療方案尚有COP-PLAM-Ⅲ及MACOP-B，可使長期無病存活增加至60%～70%，但因毒性較大，所以不適于老年及體弱者。高度惡性組都應給予強效聯合化療，因為它進展較快，如不治療，幾周或幾個月內病人可死亡，目前治療效果以第二代和第三代聯合化療較佳。外科手術不是初始方案，但為確診而行活檢也是必需的。
1.彌漫性大細胞淋巴瘤 確診后應化療，放療適用于病灶巨大者，因為化療后巨大病灶處易復發。單純放療對于Ⅱ期的病人并不合適，而在Ⅰ期的病人則有40%的復發率，所以目前對于Ⅰ和Ⅱ期的病人采用聯合化療方案。是否額外增加放療尚不明確。對于Ⅲ期和Ⅳ期的病人主要以強化聯合化療為主。CHOP方案是目前廣泛使用的方案之一，但是容易產生耐藥性。治療持續6～8個月，此方案有明顯的骨髓抑制。55%～85%的病人最初可緩解，但其中只有一半的病人2年后可治愈。如果沒有取得完全緩解則預后較差，大部分病人在2年內死亡。目前有學者正在研究干細胞移植的可能性。
2.淋巴母細胞淋巴瘤 確診后給予聯合化療，多數病人最初的反應良好，但緩解的時間較短。15歲以下的青年人預后極差。
(二)預后
對于霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤病人來說，控制癥狀就意味著生存，那些病情控制不佳者預后很差，中期生存只有幾個月。因此使病情完全緩解是非常重要的。對于那些第一次化療失敗的病人要改變治療方案，有的甚至可采用大劑量化療并行骨髓移植。但從目前文獻報道來看，原發性縱隔淋巴瘤的預后相差較大，估計可能是由于初診時診斷不明，臨床分期不準確及采取的治療方案不同所致。目前采用強化治療、綜合治療使淋巴瘤的治愈率達50%以上。其中以霍奇金淋巴瘤的預后較佳，而非霍奇金淋巴瘤就診時已屬于臨床分期較晚的階段，預后不良。
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