小兒先天性睪丸發(fā)育不全
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先天性睪丸發(fā)育不全又稱Klinefetter綜合征(Klinefetter syndrome)，是一種發(fā)病率較高的性染色體疾病，在染色體鑒定之前，1942年Klinefelter首先報道了此癥，1956年Bradbury等表明患者體細(xì)胞內(nèi)呈女性X染色質(zhì)，1959年Jacobs和Strong首先發(fā)現(xiàn)該病患者的染色體核型為47，XXY。以高齡婦女妊娠中機(jī)會為多，由于性染色體異常導(dǎo)致睪丸發(fā)育不全、不育、智能低下等。
本病在青春期前癥狀不明顯，故不易早期發(fā)現(xiàn)。
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小兒先天性睪丸發(fā)育不全的病因
(一)發(fā)病原因
本病征系性染色體異常，多數(shù)患者多了一個X染色體，故最常見的外周血白細(xì)胞染色體核型是47，XXY，或?yàn)?a href="/w/%E5%B5%8C%E5%90%88%E4%BD%93" title="嵌合體">嵌合體47，XXY/46，XX或47，XXY/48，XXXY，甚至有更多的X染色體，如49，XXXXY。口腔黏膜X小體檢查陽性者在XXY核型中占93%。
XXY三體：男性有兩條X染色體。他們的睪酮水平可能較低，胸部發(fā)育接近女性。較罕見的情況如XXXY或XXXXY都有。
本病征的各種核型是由于細(xì)胞成熟分裂或受精卵在卵裂中發(fā)生的性染色體或性染色單體不分離的結(jié)果，從染色體基因標(biāo)記研究示卵子細(xì)胞不分離多于精子的2倍。上述性染色體畸形，以高齡婦女妊娠中機(jī)會為多，可因卵細(xì)胞的衰老、著絲點(diǎn)縱裂動力減弱或紡錘絲迷向的緣故。有跡象示本病征中X染色體數(shù)目愈多睪丸曲細(xì)精管玻璃樣變性、間質(zhì)增生纖維化愈嚴(yán)重，智力發(fā)育亦愈受累，其機(jī)制不明。曾有學(xué)者推論X染色體的基因?qū)ΣG丸發(fā)育有不利影響，因此本病征主要病理特點(diǎn)為曲精細(xì)管發(fā)育不全、小睪丸，不能產(chǎn)生精子或精子極稀少，故不生育。間質(zhì)細(xì)胞呈腺瘤樣叢集，其細(xì)胞內(nèi)所含脂類物質(zhì)及分泌顆粒減少，有些病例有腦電圖檢查異常，提示有輕微器質(zhì)性腦功能損害，此系原發(fā)抑或繼發(fā)于內(nèi)分泌功能紊亂尚無定論。
睪丸是男性的重要性器官，是男性的性腺，睪丸長在陰囊里，左右各一個，成年之后，每個睪丸的長約4-5厘米，寬有3厘米，厚有2.5厘米左右，容積是20—30毫升，睪丸內(nèi)部分成了200—300個睪丸小葉，每個睪丸小葉里有三到四根曲細(xì)精管，是產(chǎn)生精子的場所，每個睪丸小葉里的曲細(xì)精管，互相匯集成睪丸網(wǎng)，由高王網(wǎng)發(fā)出10-15條睪丸輸出小管，穿出睪丸，最后會合成一條總的睪丸輸出小管，走向附睪。
(二)發(fā)病機(jī)制
先天性睪丸發(fā)育不全是一種先天性睪丸生精發(fā)育不全或不發(fā)育的疾病，患者常因不育或體檢外生殖器不發(fā)育而就診，然后經(jīng)染色體檢查確診。
該病不同類型的共同特征是性染色體比正常的XY多1個或1個以上的X染色體。多余的X染色體對睪丸及體征均有不良影響，尤其對體征影響更甚。X染色體越多，睪丸發(fā)育不良程度越明顯，癥狀越嚴(yán)重，智能發(fā)育越差，其他畸形也往往愈多。由于Y染色體有睪丸決定基因(TDF)，該病患者均有Y染色體，因此患者表型為男性，但超過正常的X染色體導(dǎo)致不同程度的女性化。
先天性睪丸發(fā)育不全的染色體核型較多，1987年在國內(nèi)王德芬等報道的62例中，47，XXY占71.0%，47，XXY/46，XY嵌合體占24.2%，48，XXXY及48，XXYY各約3.2%和1.6%。這些核型的形成是由于細(xì)胞成熟分裂，或受精卵在卵裂中發(fā)生的性染色體或性染色單體不分離的結(jié)果。染色體基因標(biāo)記研究提示，卵子細(xì)胞的不分離多于精子的2倍。性染色體畸變，以高齡孕婦妊娠中機(jī)會為多，可因卵細(xì)胞的衰老，著絲點(diǎn)縱裂動力減弱或紡錘絲迷向的緣故，導(dǎo)致親代在生殖細(xì)胞形成過程中發(fā)生了性染色體不分離。有分析表明，60%的患者是由于母體染色體不分離，40%是由于父體染色體不分離所致。成熟分裂過程中染色體不分離約有83%的可能發(fā)生在第1次減數(shù)分裂，17%的可能發(fā)生在第2次減數(shù)分裂。
由于X染色體的增多，致使睪丸未發(fā)育，陰莖短小，血漿睪酮降低，FSH、LH升高;雄性激素分泌不足，F(xiàn)SH升高可能是因?yàn)?a href="/w/%E6%94%AF%E6%8C%81%E7%BB%86%E8%83%9E" title="支持細(xì)胞">支持細(xì)胞損傷，分泌抑制素減少之故。睪酮水平偏低，說明該病患者睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮功能降低，這就必然使LH代償性升高。通過電鏡觀察，患者睪丸的間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有異常線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這可能是干擾睪酮生物合成障礙的物質(zhì)基礎(chǔ)。
睪丸有兩個功能，其一就是產(chǎn)生精子，使男性有生育能力，其二就是分泌雄性激素，通過血液循環(huán)作用使男子產(chǎn)生性欲，出現(xiàn)和維持男性的第二性征，但是由于遺傳疾病和營養(yǎng)等諸多因素，睪丸因人而異，當(dāng)然有一些就大一些，有的就小一些，但只要是在正常范圍內(nèi)，一般稍微大一點(diǎn)，不表明性功能的強(qiáng)弱及生育能力的高低，不能簡單的用睪丸大小來判定，大一點(diǎn)就性功能強(qiáng)，小一點(diǎn)就性功能弱，還不只是這樣。但是有個底線，假如睪丸容積小于10毫升，即表明睪丸發(fā)育不良或萎縮。這時候受影響較大的當(dāng)然在生精這塊影響就很大了，一般這種情況，小于10毫升這種睪丸，往往精液中找不到精子，先天性無精子癥，或者精子減少，或者精子活動率極低。假如兩側(cè)睪丸均小于6毫升，睪丸中分泌雄激素的間質(zhì)細(xì)胞也就會受到影響，這時候不僅生精受到影響，分泌雄性激素的間質(zhì)細(xì)胞也可能受到影響，就影響了性功能。
小兒先天性睪丸發(fā)育不全的癥狀
本病的發(fā)病率相當(dāng)高，患者常因不育或體檢外生殖器不發(fā)育而就診，然后經(jīng)染色體檢查確診。無任何癥狀或不適，因而不會就診，難以發(fā)現(xiàn)。
小兒早先癥狀表現(xiàn)不明顯：
可因隱睪或者小睪丸來診，但多數(shù)因癥狀不嚴(yán)重，缺乏特征性或體格檢查疏忽不易被重視。
小兒可有性格孤僻、靦腆、不活躍、膽小，缺乏男孩性格。在標(biāo)準(zhǔn)47，XXY核型中，約有25%顯示中等度智能發(fā)育落后，幼兒表現(xiàn)為語言和學(xué)習(xí)障礙。缺乏明顯癥狀，不易認(rèn)識。若對智能落后或行為異常的兒童做常規(guī)的染色體核型分析，可進(jìn)行早期診斷。
青春發(fā)育期可出現(xiàn)較為明顯的表現(xiàn)：
外貌男性但乳房肥大(婦女性乳房)，乳房女性化約占40%。睪丸微小甚至無睪，無精子，陰莖小，可有隱睪或尿道下裂，陰毛發(fā)育差，胡子稀疏，喉結(jié)不明顯，皮下脂肪較多，性情類似女性等。約25%的患者顯示智力低下，多為輕度，部分為中度。有人認(rèn)智力缺陷與多余的X染色體數(shù)目成正比例。患者表型男性，體格較瘦長，身材較高，指間距大于身高。在47，XYY及48，XXYY核型，具有2個Y染色體患者高體型表現(xiàn)更為明顯。青春期發(fā)育常延緩。
成年結(jié)婚后：
由于不能產(chǎn)生精子或精子極稀少，一般不能生育(偶有例外)。
診斷：
根據(jù)臨床特征懷疑為先天性睪丸發(fā)育不全的患者可先予生化檢查。若血清FSH、LH增高，睪酮水平較正常為低，可對患者作外周血淋巴細(xì)胞染色體核型分析。確定X染色體數(shù)目，是診斷先天性睪丸發(fā)育不全的主要依據(jù)。FISH技術(shù)是快速診斷方法。
小兒先天性睪丸發(fā)育不全的診斷
小兒先天性睪丸發(fā)育不全的檢查化驗(yàn)
1.睪丸大小
人出生到12歲以前的嬰兒、兒童，睪丸處于相對靜止發(fā)育期，一般為1～4毫升。12歲以后，進(jìn)入“青春發(fā)動期“，睪丸體積迅速增大。到18歲左右，有60～70%的男子已達(dá)16.5毫升以上。成年后的睪丸體積為16～25毫升，平均值為19.8毫升，比白種人和黑人略小。60歲以后，男性進(jìn)入性衰老階段，睪丸體積逐漸縮小，70歲以后，睪丸積多數(shù)已萎縮到16毫升以下。在測量時還應(yīng)捫摸睪丸表面是否光滑，硬度是否適中，是否有觸痛等。
2.睪丸活檢：是診斷睪丸生精功能的金標(biāo)準(zhǔn)，所以對于無精子癥患者都要做此檢查。睪丸活體組織病理檢查見曲細(xì)精管變性，間質(zhì)細(xì)胞增生。
3. 精液檢查：精液一般檢查有助于男性生殖能力和生殖系統(tǒng)疾病的診斷，患者精液中無精子生成。
4. 睪酮： 患者血清中睪酮降低，正常成年男性分泌睪酮的份量是成年女性的分泌量的20倍，成人：男14～25.4nmol/L 兒童 男<8.8nmol/L。對下丘腦垂體反饋抑制減弱，垂體促性腺激素黃體生成激素(LH)、尿促性素(FSH)升高，血清睪酮水平較正常為低;促性腺激素釋放激素(LHRH)興奮試驗(yàn)顯示FSH反應(yīng)增高，LH反應(yīng)正常;人絨毛膜促性腺激素(HCG)刺激試驗(yàn)睪酮呈低反應(yīng)。
5.細(xì)胞遺傳學(xué)檢測
(1)口腔黏膜X染色質(zhì)檢查：X染色質(zhì)也稱X小體(Barr體)。正常情況下X小體的數(shù)目等于X染色體數(shù)目減去1。正常男性由于僅有1條X染色體，故X小體檢查呈陰性，而該病患者有2條或2條以上X染色體，故他們的口腔黏膜細(xì)胞中可檢查到1個或1個以上X小體。該檢查方法簡單，涂片后鏡檢即有結(jié)果，可作為性染色體異常的初篩試驗(yàn)，無細(xì)胞培養(yǎng)條件的地方也可進(jìn)行，但不能做正確的核型分析。
(2)染色體核型分析：正常男性體細(xì)胞中的性染色體為XY，該病性染色體標(biāo)準(zhǔn)型為XXY，為性染色體三體型。該病80%核型為標(biāo)準(zhǔn)型47，XXY或者標(biāo)準(zhǔn)型核型變型，例如48，XXXY;48，XXYY;49，XXXXY;49，XXXYY。15%為嵌合體型，嵌合體有47，XXY/46，XY;47，XXY/46，XX;47，XXY/46，XY/45，X;47，XXY/46，XY/46，XX等。
6.熒光原位雜交 妊娠中期對胎兒染色體核型分析，無論是外周血淋巴細(xì)胞還是羊水細(xì)胞均需作細(xì)胞培養(yǎng)后才能進(jìn)行核型分析，因此很費(fèi)時間，而熒光原位雜交檢測不需細(xì)胞培養(yǎng)，可直接對間期細(xì)胞進(jìn)行雜交檢測，縮短了診斷時間。用于產(chǎn)前診斷則該方法更顯出其優(yōu)勢，可直接和絨毛細(xì)胞、羊水細(xì)胞雜交，1天即可得出結(jié)論，若有異常，即可終止妊娠，提早結(jié)束妊娠的時間。
7.激素試驗(yàn)、生殖腺靜脈造影、腹腔鏡檢查、B超、CT掃描、心電圖和X線胸片檢查對診斷可能有幫助。
小兒先天性睪丸發(fā)育不全的鑒別診斷
青春期發(fā)育延：先天性睪丸發(fā)育不全在青春期血促性腺激素明顯升高，睪酮水平較低，而青春期發(fā)育延遲者處于未發(fā)育水平，無促性腺激素升高。如對本征患者在青春期后作睪丸活體組織檢查，可見曲細(xì)精管玻璃樣變，其睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Legdig細(xì)胞)雖有增加，但內(nèi)分泌活力不足。
隱睪：為先天性陰囊內(nèi)沒有睪丸，它包括睪丸下降不全、睪丸異位和睪丸缺如。睪丸下降不全系指出生后睪丸未降至陰囊底部而停留在下降途中的某一部位，包括停留在腹腔內(nèi)者。臨床上常將睪丸下降不全稱為隱睪。睪丸異位是睪丸離開正常下降途徑、到達(dá)會陰部、股部、恥骨上、甚至對側(cè)陰囊內(nèi)。
睪丸發(fā)育不全的病因需要鑒別以下幾種情況，第一是內(nèi)分泌異常，影響了性腺的發(fā)育，造成這種睪丸發(fā)育不全。第二種情況就是遺傳因素，就是染色體異常，比如本疾病，克氏綜合癥。第三種就是解剖因素，個別的病例由于胚胎時血液供給障礙，或者睪丸小降時發(fā)生精索扭曲所導(dǎo)致的睪丸發(fā)育不全，這是因?yàn)榻馄室蛩厮斐傻摹５谒姆N，就是感染因素，兒童時候得腮腺炎導(dǎo)致的病毒性睪丸炎，可造成睪丸發(fā)育障礙。第五方面是外傷或手術(shù)創(chuàng)傷，有一些人因?yàn)樾r候也好，青春發(fā)育期也好，成人之后，因?yàn)樵诓G丸這地方受到一些損傷，或者因?yàn)橐恍┦中g(shù)，結(jié)果造成的睪丸的損傷，也能造成睪丸發(fā)育不良或萎縮等等情況。
小兒先天性睪丸發(fā)育不全的并發(fā)癥
可有智力障礙：輕中等度智能發(fā)育落后，可伴語言和學(xué)習(xí)障礙。
不育：男性不育指夫婦同居未采取避孕措施兩年以上，而無生育者。女方檢查正常，男方檢查異常。
男性化不足：即男性患者表現(xiàn)為無須、腋毛、陰毛，或少許陰毛呈女性分布，皮膚細(xì)膩，皮下脂肪分布于面、胸、肩背、下腹、臀、大腿，乳房發(fā)育如少女，陰莖細(xì)小，女子體型，音聲細(xì)小，睪丸萎縮，或表現(xiàn)出女性心理特征。
小兒先天性睪丸發(fā)育不全的預(yù)防和治療方法
先天性睪丸發(fā)育不全的染色體畸形，以高齡婦女妊娠中機(jī)會為多。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚、攜帶者基因檢測、產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等防止患兒出生。
1.禁止近親結(jié)婚，避免高齡妊娠。
2.婚前檢查以期發(fā)現(xiàn)不應(yīng)結(jié)婚的遺傳病或其他疾病。婚前體檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時還要進(jìn)行染色體檢查。
3.攜帶者的檢出 通過群體普查、家系調(diào)查及系譜分析、實(shí)驗(yàn)室檢查等手段確定是否為遺傳病，并確定遺傳方式等。
4.遺傳咨詢
對于有家族病史的：要遺傳咨詢可以幫助患病成人進(jìn)行選擇性生育。由于大多數(shù)病例是由未患病父母發(fā)生了完全不能預(yù)測的基因突變所引起的。所以在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的檢查。
5.產(chǎn)前診斷 產(chǎn)前診斷或宮內(nèi)診斷，是預(yù)防性優(yōu)生學(xué)的一項(xiàng)重要措施。所用產(chǎn)前診斷技術(shù)有：①羊水細(xì)胞培養(yǎng)及有關(guān)生化檢查(羊膜穿刺時間以妊娠16～20周為宜);②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定;③超聲波顯像(妊娠4個月左右即可應(yīng)用);④X線檢查(妊娠5個月后)，對診斷胎兒骨骼畸形有利;⑤絨毛細(xì)胞的性染色質(zhì)測定(受孕40～70天時)，預(yù)測胎兒性別，以幫助對X連鎖遺傳病的診斷;⑥應(yīng)用基因連鎖分析;⑦胎兒鏡檢查。
6.羊水細(xì)胞染色體核型分析：為了防止先天性性染色體疾病患兒的出生，在妊娠中期第16～20周行羊膜腔穿刺，抽取羊水細(xì)胞，經(jīng)培養(yǎng)后進(jìn)行胎兒染色體核型分析，發(fā)現(xiàn)異常核型及時終止妊娠，可降低出生缺陷。
7.造成先天性疾病的原因甚為復(fù)雜，包括妊娠期間的感染、高齡生育、近親婚配、輻射、化學(xué)物質(zhì)、自體免疫、遺傳物質(zhì)異常等。
早診斷早治療是本病的防治關(guān)鍵。
小兒先天性睪丸發(fā)育不全的中醫(yī)治療
中醫(yī)認(rèn)為腎主藏精，腎主生殖、發(fā)育等等，用填補(bǔ)腎精的辦法，鼓舞腎氣，對于治療睪丸發(fā)育不全有一定的治療意義。
小兒先天性睪丸發(fā)育不全的西醫(yī)治療
(一)治療
時機(jī)很重要，成年人的治療效果比較低。及早發(fā)現(xiàn)，及早治療。
患者自11～12歲開始應(yīng)進(jìn)行雄激素療法。一般應(yīng)用環(huán)戊丙酸酯(cyclopentylproplonate ester)，開始每次肌注50mg，每3周1次，每隔6～9個月增加劑量50mg，直至達(dá)到成人劑量(每3周250mg)。對較年長的病人，開始劑量和遞增用量均可加大以便收效較快。國內(nèi)目前較常用的是十一烷酸睪酮(testosterone undecanoate)又稱安雄(andriol)，為睪酮的衍生物，有較強(qiáng)的雄激素作用和蛋白同化作用。油劑針劑每支250mg，每月注射1次，連續(xù)4個月。注射后通過淋巴系統(tǒng)緩慢吸收，血藥濃度峰值時間為2天，藥效可維持1個月。口服劑型每粒40mg，易被胃腸道吸收，2.5～5h達(dá)高峰，10h后恢復(fù)原先水平。口服起始量為120～160mg/d，分3次服用，連續(xù)2～3周，然后改為維持量40～120mg/d。由于十一酸睪酮通過淋巴系統(tǒng)吸收，不經(jīng)過肝臟，故對肝功能無影響。
如果內(nèi)分泌治療無效，可靠手術(shù)治療。手術(shù)治療后應(yīng)隨訪，每年一次，直至青春期。
對于不育者，伴有精液常規(guī)異常的精索靜脈曲張者需行精索靜脈高位結(jié)扎術(shù)，隱睪或睪丸下降不全者可行睪丸下降固定術(shù)，以促進(jìn)睪丸的生精功能。保持輸精管道的通暢 積極治療性功能障礙，保持正常的性生活。對于先天性輸精管 缺如、輸精管道梗阻和輸精管結(jié)扎者應(yīng)積極手術(shù)治療。
(二)預(yù)后
自青少年期起輔以雄激素治療，常可見其學(xué)習(xí)技能水平提高，與正常兒差距縮小，變得開朗，自信力增強(qiáng)，但停止治療后有的又復(fù)后退。
先天性睪丸發(fā)育不全患者根據(jù)其染色體核型可初步判斷其預(yù)后，核型中X染色體越多，預(yù)后越差，其次早期診斷，盡早治療對患兒癥狀的改善也很有關(guān)系。
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