健擇
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健擇為一種抗癌藥物。用于治療局限晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤。
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健擇-藥品簡(jiǎn)介
通用名稱：健擇
健擇
商品名稱：健擇
藥物別名：鹽酸吉西他濱
英文名稱：Gemzar
漢語拼音：jianze
藥物類別：抗代謝藥
成 份：鹽酸吉西他濱
化學(xué)名稱：2’-脫氧-2’，2’-鹽酸二氟脫氧胞苷（β-異構(gòu)體）
適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤。
規(guī) 格：0.2g×1
注冊(cè)證號(hào)：H20050171
健擇-藥理作用
本品是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S
期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展；它對(duì)各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤有明顯的細(xì)胞毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關(guān)，如每天給藥會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物死亡，而抗癌活性很少，當(dāng)每3～4d給1次藥，
血液系統(tǒng)
在非致死量時(shí)，對(duì)鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。吉西他濱作為一種前藥在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成下列代謝物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP為活性產(chǎn)物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修復(fù)所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆轉(zhuǎn)了脫氧苷激酶正常的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致dFdCTP更多的積聚。同時(shí)dFdCDP抑制了dCTP誘導(dǎo)的脫氧胞氨酶對(duì)dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合進(jìn)入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點(diǎn)，并允許鳥苷與其配對(duì),吉西他濱分子就被此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復(fù)，然后DNA鏈合成停止，進(jìn)而DNA斷裂、細(xì)胞死亡?！ ?/p>
健擇-動(dòng)力學(xué)
七個(gè)研究小組對(duì)353例病人（其中121例女性，232例男性，年齡為29至79歲，其中近45%的病人為非小細(xì)胞肺癌，35%為胰腺癌）進(jìn)行了該藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究。按使用劑量500-2592mg/m2，輸注0
.4-1.2hr后得到以下藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
非小細(xì)胞肺癌
血漿峰濃度（輸注結(jié)束5分鐘內(nèi)）：3.2-45.5μg/mL。 中央室分布容積女性：12.4L/m2，性別對(duì)其影響不大。
蛋白結(jié)合率：可忽略。
總清除率：29.2L/hr/m2，與性別及年齡相關(guān)（個(gè)體差異為52.2%），女性的清除率較男性約低25%。盡管清除快，隨著年齡的增加，男性及女性病人的清除率均降低。使用推薦劑量1000mg/m2，30分輸注，清除率值較低的男、女性病人不必減少吉西他濱的的劑量。
尿藥排泄：以不到10%原型藥物的形式排泄。
腎清除率：2-7L/hr/m2。
半衰期：介于42到94分，與年齡和性別有關(guān)。吉西他濱的清除實(shí)際在輸注開始后的5-11hr內(nèi)完成。每周用藥一次無蓄積。
代謝：吉西他濱被胞苷脫氨酶在肝臟、腎、血液和其他組織中快速代謝。吉西他濱在細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)生吉西他濱單體及其二、三磷酸鹽（dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP），其dFdCDP、dFdCTP被認(rèn)為是有活性的，這些細(xì)胞內(nèi)代謝物在血漿、尿中未曾檢測(cè)出。主要代謝物dFdU無活性，在血漿和尿中均可檢測(cè)出。該代謝物dFdCTP可在外周血單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，下列數(shù)據(jù)與這些細(xì)胞有關(guān)。
終端消除半衰期：0.7-12小時(shí)。按35-350mg/m2/30分鐘給藥，dFdCTP在細(xì)胞內(nèi)濃度的遞增與劑量線性相關(guān)，藥物的穩(wěn)態(tài)濃度為0.4-5μg/mL。吉西他濱血藥濃度超過5μg/mL時(shí)，dFdCTP的濃度不再增加，表明已在細(xì)胞內(nèi)飽和。按照1000mg/m2/30分鐘的劑量給藥，母體藥物的血藥濃度大大高于5μg/mL，輸注后可持續(xù)約30分鐘；輸注結(jié)束后一小時(shí)，其血藥濃度亦大大高于0.4μg/mL。
代謝物dFdU的血漿峰濃度（1000mg/m2，30分鐘輸注，結(jié)束后3-15分鐘時(shí)）：28-52μg/mL。
一周劑量谷濃度：0.07-1.12μg/mL，無明顯蓄積。三相藥時(shí)曲線，未端平均半衰期未65hr(33-84hr）。
dFdU在母體藥物中的組成：91-98%。
平均中央室分布容積：18L/m2（介于11-22L/m2）。
平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)：150L/m2（介于96-228L/m2）。
組織分布：廣泛。
平均表觀清除率：2.5L/hr/m2（介于1-4L/hr/m2）。
尿排除：全部。
一周檢出量：92-98%，其中的99%為dFdU；劑量的1%為糞便排泄?！ ?/p>
健擇-用法用量
成人
1000mg/m2，靜脈滴注30分鐘，每周一次，連續(xù)三周，隨后休息一周。每四周重復(fù)一次。依
據(jù)病人的毒性反應(yīng)相應(yīng)減少劑量。每次使用吉西他濱前，應(yīng)對(duì)病人的血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，必要時(shí)，應(yīng)依據(jù)骨髓毒性的程度相應(yīng)調(diào)整吉西他濱的劑量。中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)為500-1000mm3或血小板數(shù)為50,000-100,000mm3者用總劑量的75%；中性粒細(xì)胞＜500mm3或血小板＜50,000mm3者應(yīng)停用本藥?！ ?/p>
健擇-不良反應(yīng)
胃腸道
由于吉西他濱具有骨髓抑制作用，因此應(yīng)用吉西他濱后可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞降低和血小板減少。骨髓抑制常常為輕到中度，多為中性粒細(xì)胞減少。血小板減少也比較常見?！ ?/p>
胃腸道
約2/3的病人發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶的異常，但多為輕度、非進(jìn)行性損害，無需停藥。腎功能受損的病人使用吉西他濱應(yīng)特別警慎。據(jù)報(bào)道，約1/3的病人出現(xiàn)惡心和嘔吐反應(yīng)，20%的病人需藥物治療，極少是劑量限制性毒性，并且很容易用抗嘔吐藥物控制?！ ?/p>
腎臟
近一半的病人用藥后可出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿。但極少伴有臨床癥狀和血清肌酐與尿素氮的變化。然而，報(bào)告有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰。因此，對(duì)于已有腎功能損害的病人，使用吉西他濱要特別謹(jǐn)慎?！ ?/p>
過敏
約25%的病人可有皮疹，10%的病人可出現(xiàn)瘙癢。通常皮疹為輕度，非劑量限制性毒性，局部治療有效。極少報(bào)道有脫皮、水泡和潰瘍。滴注吉西他濱過程中，不到1%的病人可發(fā)生支氣管痙攣，痙
健擇
攣一般為輕度，且持續(xù)短暫，但可能需要胃腸道外的給藥治療。有報(bào)告約10%的病人在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生呼吸困難，這種呼吸困難常常持續(xù)短暫、癥狀輕、幾乎很少需要調(diào)整劑量，大多無需特殊治療，其發(fā)病機(jī)制不清，與吉西他濱的關(guān)系也不清楚?！ ?/p>
其他
大約20%的病人有類似于流感的表現(xiàn)，大多癥狀較輕、短暫，且為非劑量限制性，僅1.5%的病人表現(xiàn)較重。發(fā)熱、頭痛、背痛、寒戰(zhàn)、肌痛、乏力和厭食是最常見的癥狀?？人?、鼻炎、不適、出汗和失眠也有發(fā)生。有些僅表現(xiàn)為發(fā)熱和乏力。此類癥狀的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有報(bào)告證實(shí)水楊酸類藥物可減輕癥狀。水腫/周圍性水腫的發(fā)生率約30%。部分病人可出現(xiàn)面部水腫。肺水腫的發(fā)生率約1%。水腫/周圍性水腫常常由輕到中度，幾乎不影響用藥劑量，部分病人伴有局部疼痛，停止用藥（吉西他濱）后常自行逆轉(zhuǎn)。引起這種毒性的機(jī)制尚不清楚，沒有任何證據(jù)表明與心臟、肝、腎功能受損有關(guān)。以下的不良反應(yīng)亦常見報(bào)道，13%的病人脫發(fā)（常為輕度），10%病人嗜睡，8%病人腹瀉，7%病人有口腔毒性（主要為潰瘍及紅斑），6%病人有便秘。曾有低血壓的病例報(bào)告。有的研究報(bào)告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但無明確的表明是吉西他濱引起的心臟毒性。
健擇-用藥禁忌
對(duì)本藥物過敏的病人禁用。
警告：已證明滴注藥物時(shí)間延長(zhǎng)和增加用藥頻率可增大藥物的毒性。吉西他濱可抑制骨髓，表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板減少及貧血。然而，由于骨髓抑制時(shí)間短，通常并不影響以后的用藥劑量。曾報(bào)告極個(gè)別病人發(fā)生過敏反應(yīng)?！ ?/p>
健擇-注意事項(xiàng)
僅0.9%氯化鈉注射用水允許使用溶解本品的無菌粉末，尚未發(fā)現(xiàn)有配伍禁
忌，但配制時(shí)不提倡與其他藥物混合，根據(jù)溶解度，吉西他濱配制時(shí)最大濃度為40mg/mL，因此，在配制時(shí)，當(dāng)濃度超過40mg/mL，則可能不能完全溶解，應(yīng)避免。配制時(shí)，至少將5mL0.9%氯化鈉注射液注入該藥的200mg瓶中或?qū)⒅辽?5mL0.9%氯化鈉注射液注
血小板
入該藥的1g瓶中，振搖使其溶解，給藥時(shí)所需藥量可用0.9%氯化鈉注射液作進(jìn)一步稀釋，配制好的吉西他濱溶液應(yīng)貯存在室溫(15-30℃)并在24hr內(nèi)使用，未用完部份要丟棄。吉西他濱溶液不得冷藏，以防結(jié)晶析出，在用藥前，無論是液體狀態(tài)或原包裝時(shí)，原藥應(yīng)目測(cè)觀察，尤其是物理狀態(tài)及色澤方面。使用吉西他濱的病人應(yīng)定期檢查肝、腎功能，包括轉(zhuǎn)氨酶和血清肌酐。65歲以上的高齡患者也能很好耐受，盡管年齡對(duì)吉西他濱的清除率和半衰期有影響，但并沒有證據(jù)表明高齡患者需要調(diào)整劑量。對(duì)于肝功能失代償或腎功能損害的病人，應(yīng)謹(jǐn)慎使用吉西他濱。未對(duì)嚴(yán)重肝、腎功能損害的病人進(jìn)行過研究。未研究過兒童使用吉西他濱。吉西他濱可引起輕至中度的困倦，病人在此期間必須禁止駕駛和操縱機(jī)器。一項(xiàng)治療非小細(xì)胞肺癌的試驗(yàn)中，應(yīng)用1000mg/m2吉西他濱的病人同時(shí)給予連續(xù)六周的胸部放射治療，結(jié)果出現(xiàn)了嚴(yán)重、甚至威脅生命的毒性反應(yīng)，并發(fā)生食管炎和肺炎。尤其當(dāng)接受大劑量放療時(shí)，上述反應(yīng)更明顯。目前尚無將吉西他濱與治療劑量放射治療配合進(jìn)行綜合治療的合適方案。骨髓功能受損的病人，用藥應(yīng)謹(jǐn)慎。與其他的抗腫瘤藥物配伍進(jìn)行聯(lián)合或序貫化療時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)骨髓抑制作用的蓄積。病人在每次接受吉西他濱治療前，都必須監(jiān)測(cè)血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)。當(dāng)證實(shí)有骨髓抑制時(shí)，應(yīng)將化療延期或修改治療方案。化療藥物停止后，周圍血細(xì)胞數(shù)還會(huì)進(jìn)一步下降。對(duì)妊娠和哺乳的影響吉西他濱對(duì)胎兒和嬰兒有潛在的危險(xiǎn)，故孕婦及哺乳期的婦女應(yīng)避免使用?！ ?/p>
健擇-過量處理
對(duì)吉西他濱過量尚無解毒劑。曾有報(bào)告單次靜脈給藥劑量5.7g/m2，輸注時(shí)間在30分鐘以上，每?jī)芍芤淮?，所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)仍是臨床上可接受的。臨床一旦懷疑有過量情況，應(yīng)對(duì)血液學(xué)指標(biāo)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)，必要時(shí)對(duì)病人進(jìn)行支持治療?！ ?/p>
健擇-臨床評(píng)價(jià)
非小細(xì)胞肺癌的罹患率約占全部肺癌的75%～80%，采用本品單一藥物或合并其他藥物治療無法手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌時(shí)，整體反應(yīng)率為14%～58%，如果單獨(dú)使用本品，約18%～26%的患者會(huì)呈現(xiàn)客觀的療效反應(yīng)，反應(yīng)期為3.3～12.7月，存活期中數(shù)為6.2～12.3月；本品并用順鉑的療效更好，反應(yīng)率為26%～54%，存活期中數(shù)為10.4～15.4月。某些研究治療1年后仍有35%～61%的患者存活，非小細(xì)胞肺癌的主要疾病癥狀如咳嗽、吐血、肋膜積
健擇
水，改善率為22%～89%。此外，由第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院、上海醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等5家醫(yī)院組成的臨床研究協(xié)作組，對(duì)本品治療非小細(xì)胞肺癌的療效及毒性進(jìn)行驗(yàn)證，共入選69例非小細(xì)胞肺癌患者，分為本品單藥治療組（21例）與本品合并順鉑治療組（48例）。 研究結(jié)果表明：吉西他濱單藥治療組中19例能評(píng)價(jià)療效，6例獲PR（31.5%），總緩解率31.5%，中位存活期為4.4月。本組病例不良反應(yīng)輕微，僅5%患者發(fā)生Ⅲ度的白細(xì)胞下降及惡心嘔吐。對(duì)照組中41例可評(píng)價(jià)療效，23例獲PR（56.1%），總緩解率56.1%，中位存活期8.8月，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和惡心嘔吐，約1/3患者分別發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度的惡心嘔吐和骨髓抑制。
據(jù)國(guó)外報(bào)道，除非小細(xì)胞肺癌之外，吉西他濱還對(duì)胰腺癌呈現(xiàn)客觀的療效。在一項(xiàng)與胰腺癌相關(guān)的研究中，以臨床效益反應(yīng)作為主要的療效指標(biāo)。當(dāng)患者持續(xù)4周以上出現(xiàn)1種以上的臨床改善（疼痛程度降低一半以上、止痛劑使用減少一半以上、日常生活能力與體重增加）且其他項(xiàng)目都沒有再惡化時(shí)，即被認(rèn)為具備臨床效益反應(yīng)。該研究以吉西他濱（G組）或氟尿嘧啶（F組）做為第一線治療，兩組各63例。符合上述標(biāo)準(zhǔn)之臨床效益反應(yīng)者，G組有14例（22），F(xiàn)組有3例（5%）；中數(shù)存活期G組為6個(gè)月，F(xiàn)組為4個(gè)月。1年后，G組有18%的患者存活，F(xiàn)組只有2%的患者存活?！ ?/p>
藥理毒理
本品是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展；它對(duì)各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤有明顯的細(xì)胞毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關(guān)，如每天給藥會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物死亡，而抗癌活性很少，當(dāng)每3～4d給1次藥，在非致死量時(shí)，對(duì)鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。吉西他濱作為一種前藥在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成下列代謝物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP為活性產(chǎn)物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修復(fù)所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆轉(zhuǎn)了脫氧苷激酶正常的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致dFdCTP更多的積聚。同時(shí)dFdCDP抑制了dCTP誘導(dǎo)的脫氧胞氨酶對(duì)dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合進(jìn)入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點(diǎn)，并允許鳥苷與其配對(duì),吉西他濱分子就被此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復(fù)，然后DNA鏈合成停止，進(jìn)而DNA斷裂、細(xì)胞死亡。
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