臨床生物化學(xué)/高脂蛋白血癥

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臨床生物化學(xué)

血漿蛋白及其代謝紊亂
- 脂蛋白代謝紊亂
  - 高脂蛋白血癥
  - 遺傳性脂蛋白代謝異常

1967年Fredrickson等用改進(jìn)的紙上電泳法分離血漿脂蛋白，將高脂蛋白癥分為五型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。1970年世界衛(wèi)生組織（WHO）以臨床檢驗(yàn)表現(xiàn)型為基礎(chǔ)分為六型，將原來(lái)的Ⅱ型又分為Ⅱ_a和Ⅱ_b兩型，如表4-1所示。

（一）Ⅰ型高脂蛋白血癥

患者血漿TG升高，Ch正常，CM、VLDL含量升高，LDL及HDL均降低。約有2/3的病人在10歲前發(fā)病。

患者新鮮血清外觀呈乳白色混濁，4℃過(guò)夜，血漿上層出現(xiàn)“奶油樣”上層。大部分患者伴有視網(wǎng)膜脂血癥、急性胰腺炎及肝脾腫大。

表4-1 人高脂蛋白血癥分型及其特征

人高脂蛋白血癥分型及其特征

本癥為常染色體隱性遺傳，家族性遺傳性純合子型患者除血脂改變外，臨床癥狀明顯，而雜合子除TG高外，其癥狀不明顯。Ⅰ型高脂血癥又稱(chēng)為家族性高CM血癥。發(fā)病原因主要是LPL的ApoCⅡ的遺傳性缺陷，使LPL缺乏或者不能激活，CM中TG不能水解轉(zhuǎn)變成CM殘粒，無(wú)法被LDL受體識(shí)別進(jìn)行代謝，從而造成CM在血漿中堆積。

（二）Ⅱ_a型高脂蛋白血癥

Ⅱ_a型又稱(chēng)為家族性高膽固醇血癥，血漿LDL和Ch明顯升高。血清脂蛋白電泳呈現(xiàn)濃染的β-脂蛋白帶，提示β-脂蛋白含量升高，故又稱(chēng)為高β-脂蛋白血癥。純合子病人在青春期即因動(dòng)脈粥樣硬化而死亡，這類(lèi)病人除冠狀動(dòng)脈硬化外，還會(huì)出現(xiàn)黃色瘤和角膜弓狀云等。

Ⅱ_a型有明顯家族史，由LDL受體缺陷引起。純合子型患者LDL受體完全缺陷，雜合子型者LDL受體只為正常的1/2。細(xì)胞不能通過(guò)膜上LDL受體從血中攝取LDL，使血漿中LDL升高。近年，Goldstein和Brown用纖維母細(xì)胞對(duì)遺傳性高Ch血癥遺傳分析發(fā)現(xiàn)，LDL受體缺陷有三種不同的細(xì)胞表型：①無(wú)LDL受體型；②LDL受體缺陷型，細(xì)胞表面受體活性為正常的5％-20％；③入胞缺陷（內(nèi)吞缺陷）型，即LDL受體可以與LDL結(jié)合，但是不能以正常速度內(nèi)吞，從而導(dǎo)致LDL堆積于血漿中。目前所知，Ⅱ_a型是因?yàn)榫幋aLDL受體的基因突變所致。

（三）Ⅱ_b型高脂蛋白血癥

Ⅱ_b型又稱(chēng)為高β-脂蛋白及高前β-脂蛋白血癥。血漿電泳圖譜中，除β-脂蛋白增高外，前β-脂蛋白含量也升高，但二者并不融合。血漿中除LDL和Ch升高外，VLDL也升高，當(dāng)然TG也升高，所以又稱(chēng)為混合型高脂蛋白血癥。Ⅱ_b型與Ⅱ_a型的主要區(qū)別是前者LDL受體活性正常，患者多合并肥胖，糖代謝及胰島素分泌異常，易伴發(fā)黃色瘤及動(dòng)脈粥樣硬化癥。

Ⅱ_b型為顯性遺傳性疾患，體內(nèi)VLDL合成量過(guò)多，ApoB₁₀₀合成量比正常高兩倍，LDL也增高。另外VLDL合成增加的同時(shí)，VLDL代謝分解速度并未增強(qiáng)，從而使過(guò)量合成的VLDL不能加速分解，造成血漿中VLDL蓄積，同時(shí)LDL代謝速度也減慢。

（四）Ⅲ型高脂蛋白血癥

Ⅲ型屬于家族遺傳性高脂蛋白血癥，血清電泳圖譜上β-脂蛋白帶與前β-脂蛋白帶融合，呈現(xiàn)一個(gè)寬而濃染的色帶，稱(chēng)為“闊β帶”，因而出現(xiàn)β-移動(dòng)度的VLDL，故也稱(chēng)為高β-VLDL血癥。病因?yàn)锳poE異常，屬顯性遺傳。正常人ApoE約65％-75％為E3/E3型，患者亦多見(jiàn)ApoE2/E2型，后者與受體結(jié)合力僅為前者的20％-40％。臨床癥狀常見(jiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管病和黃色瘤等。

Ⅲ型患者代謝性改變是：①β-VLDL經(jīng)肝的ApoE受體清除受阻；②肝從CM殘粒獲得的外源性膽固醇減少，自身合成Ch并分泌VLDL增多，使VLDL過(guò)度生成而堆積于血漿中；③LPL活性降低，VLDL在體外不能轉(zhuǎn)變成LDL。Ⅲ型患者除β-VLDL出現(xiàn)外，Ch和TG均升高。Ⅲ型比較罕見(jiàn)。

（五）Ⅳ型高脂蛋白血癥

Ⅳ型又稱(chēng)為家族性高甘油三酯血癥或高VLDL血癥，僅血漿TG升高，LDL正常，HDL降低。Ⅳ型高TG癥的患者屬于常染色體顯性遺傳。Ⅳ型發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性也增加，但不如Ⅱ型、Ⅲ型嚴(yán)重。發(fā)病原因尚不清楚。

（六）Ⅴ型高脂蛋白血癥

Ⅴ型患者血清脂蛋白電泳圖譜呈現(xiàn)CM及前β-脂蛋白深染，屬于高CM和高前β-脂蛋白血癥都存在的混合型高脂蛋白血癥，故又稱(chēng)為高CM與高前β-脂蛋白血癥。將該型血漿置于4℃冷藏10小時(shí)，可見(jiàn)上層為“奶油樣”，下層為混濁狀，屬于罕見(jiàn)的血清外觀。血清TG遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常，LDC-C和HDL-C低于正常值，Ch在正常范圍，VLDL-C超出正常范圍，VLDL-C/VVLDL-TG低于0.3。若給予患者注入肝素后，血清CM消失。與Ⅲ型不同點(diǎn)是，Ⅴ型人血清VLDL-C/VLDL-TG為0.3以上。該型患者，若僅是LPL活性降低屬顯性遺傳；如既有LPL活性降低，又有ApoCⅡ減少，則屬于隱性遺傳。常于20歲前發(fā)病，家族史明顯的Ⅴ型者，丘疹狀黃色瘤的發(fā)病率可高達(dá)30％-50％，并伴有急性胰腺炎及肝脾腫大。ApoCⅡ缺乏、LPL活性降低、VLDL生成過(guò)多而代謝率降低等原因?qū)е耉LDL在血內(nèi)堆積。

各類(lèi)型的高脂蛋白血癥表型的診斷指標(biāo)的變化值如表4-1所示

（七）高HDL血癥

血漿HDL含量過(guò)高導(dǎo)致高HDL血癥，也屬于病理狀態(tài)。HDL具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，是人們公認(rèn)的，然而并非血漿HDL含量越高越好。血漿HDL-膽固醇（HDL-C）含量超過(guò)1g/L，定義為高HDL血癥。現(xiàn)已查明，高HDL血癥是因?yàn)橛蠧ETP和HTGL等活性異常所致。高HDL血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性高HDL血癥的病因有以下幾種可能：①CETP缺損；②HTGL活性降低；③其他不明原因。繼發(fā)性高HDL血癥病因有：①運(yùn)動(dòng)失調(diào)；②飲酒過(guò)量；③原發(fā)性膽汁性肝硬化；④治療高脂血癥的藥物引起；⑤其他原因。總之，CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血癥的主要原因。若CETP缺陷，HDL上的CE蓄積，使HDL增多；若HTGL活性降低，HTGL與HDL被肝細(xì)胞攝取減少并使HDL₂→HDL₃轉(zhuǎn)換過(guò)程減慢而停留在血液中，并使其濃度增加，出現(xiàn)高HDL血癥。血清中總膽固醇輕度或中度升高，HDL-C高達(dá)正常人3-5倍，血清ApoAⅠ、CⅢ、E明顯增加，ApoB呈低值。因?yàn)镃ETP活性低，從HDL轉(zhuǎn)運(yùn)到含ApoB的脂蛋白的CE量減少，即運(yùn)輸障礙使CE量增加。高HDL血癥多見(jiàn)于CETP缺乏者，易出現(xiàn)多分散LDL，而HDL顆粒變大。有實(shí)驗(yàn)表明，CETP活性低的動(dòng)物作膽固醇負(fù)荷實(shí)驗(yàn)很容易形成動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)人而言，高HDL血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

HDL按超速離心法可分為HDL₂和HDL₃。用聚丙烯酰胺梯度凝膠電泳可將HDL分為HDl₁、2a、2b、3a、3b、3c六種亞組份顆粒，如圖4-10所示。有報(bào)道冠心病患者大型顆粒HDL_2b減少，小顆粒HDL_3b增加，認(rèn)為HDL_2b的上升有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，HDL_3b顆粒的增加則可以引起脂質(zhì)代謝障礙，動(dòng)脈粥樣硬化形成。

高脂蛋白血癥分為六型，在臨床診治疾病過(guò)程中有一定的意義。從臨床實(shí)驗(yàn)室診斷方法學(xué)考慮，作脂蛋白檢測(cè)有一定難度，電泳分離法欠準(zhǔn)確，按超速離心法，操作時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，難以快速定量。另外，高脂蛋白血癥多數(shù)與遺傳有關(guān)。目前可采用載脂蛋白基因分型以彌補(bǔ)按脂蛋白進(jìn)行分型的不足之處。載脂蛋白的基因分型是目前研究脂質(zhì)代謝及其探討動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的熱門(mén)話題。