雷洛昔芬
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【原料藥生產(chǎn)廠家】山東宏富達(dá)醫(yī)藥化工有限公司
【 通 用 名 】雷洛昔芬
【 商 品 名 】易維特
【 英 文 名 】Raloxifene
【 拼 音 名 】Leiluoxifen
【 性 狀 】本品為白色橢圓形薄膜衣片。
目錄 |
藥理毒理
藥理 - 治療組：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（ SERM ） .ATC 碼： G03XC01 作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（ SERM ），雷洛昔芬對雌激素作用的組織有選擇性的激動或拮抗活性。它是一種對骨骼和部分對膽固醇代謝（降低總膽固醇和 LDL- 膽固醇）的激動劑，但對下丘腦、子宮和乳腺組織無作用。
雷洛昔芬的生物學(xué)作用，如同雌激素一樣是通過與高親和力的雌激素受體結(jié)合和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)為介導(dǎo)的。這種結(jié)合引起不同組織的多種雌激素調(diào)節(jié)基因的不同表達(dá)。最近的資料表明雌激素受體至少可以通過兩種有配體、組織和 / 或基因特異性的旁路調(diào)節(jié)基因表達(dá)。
a) 骨骼的作用
絕經(jīng)后體內(nèi)可利用的雌激素減少，導(dǎo)致骨吸收明顯增強(qiáng)，骨量丟失和骨折的危險(xiǎn)性顯著增加。絕經(jīng)后的前 10 年內(nèi)骨丟失明顯加快，盡管骨形成也代償性加快，但不足以補(bǔ)償骨吸收增強(qiáng)所致的骨丟失。其它可能引起骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素包括絕經(jīng)早；骨量減少（至少低于峰值骨量的 1SD 以下）；體形瘦；白人和亞洲人種以及骨質(zhì)疏松癥家族史者。替代治療通常可以逆轉(zhuǎn)骨吸收過快。在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女中，雷洛昔芬可以降低椎體骨折的發(fā)生率，保持骨量和增加骨礦鹽密度（ BMD ）。
基于這些危險(xiǎn)因素，雷洛昔芬預(yù)防骨質(zhì)疏松癥適用于絕經(jīng) 10 年以內(nèi)的婦女，和腰椎 BMD 在正常青年人均值的 -1.0 至 -2.5SD 之間者，主要考慮到高齡時(shí)會發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)。雷洛昔芬治療骨質(zhì)疏松癥適用于脊柱 BMD 在正常青年人均值 2.5SD 以下的骨質(zhì)疏松癥或嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥者和 / 或伴有椎體骨折，無論其骨密度如何。
i) 骨折的發(fā)生率 : 在一項(xiàng)平均年齡為 66 歲，患有骨質(zhì)疏松癥或伴有已存在骨折的骨質(zhì)疏松癥的 7,705 名絕經(jīng)后婦女參加的研究，雷洛昔芬治療 3 年椎體骨折的發(fā)生率分別降低 47% （ RR0.53,CI0.35,0.79; p<0.001 ）和 31% （ RR 0.69 ， CI0.56,0.86;p<0.001 ）。 45 名骨質(zhì)疏松癥婦女和 15 名骨質(zhì)疏松癥伴發(fā)骨折的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥婦女需要雷洛昔芬治療 3 年預(yù)防一處或多處的椎體骨折。對椎體外骨折的作用尚未證實(shí)。該研究中的所有病人均補(bǔ)充鈣劑和維生素 D 。
ii) 骨礦鹽密度（ BMD ） : 雷洛昔芬每日一次的效果對年齡達(dá) 60 歲的有或沒有子宮的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行了為期 2 年的觀察 , 婦女的絕經(jīng)年限為 2 至 8 年。三項(xiàng)研究包括 1 ， 764 名絕經(jīng)后婦女使用雷洛昔芬加鈣或鈣加安慰劑治療。這些研究中有一項(xiàng)受試婦女以前進(jìn)行過子宮切除術(shù)。與安慰劑相比，雷洛昔芬使髖部和脊柱骨密度和全身骨量顯著增加。與安慰劑比較骨密度一般增加 2% 。治療組的骨密度也有類似增加。預(yù)防組 , 雷洛昔芬治療 BMD 增加和降低個(gè)體的百分比分別為：脊柱減低和增加分別為 37% 和 63% ；全髖部降低和增加分別為 29% 和 71% 。
iii) 鈣動力：雷洛昔芬與雌激素對骨重建和鈣代謝的作用相似。雷洛昔芬每日 60mg 使骨吸收降低的同時(shí)使鈣平衡正向轉(zhuǎn)移，使尿鈣的丟失減少。
iv) 組織計(jì)量學(xué)（骨質(zhì)量）：一項(xiàng)雷洛昔芬與雌激素的對比研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)兩種藥物治療的骨組織學(xué)正常，未出現(xiàn)礦化缺陷，編織骨和骨髓纖維化。
雷洛昔芬降低骨吸收；對骨的作用表現(xiàn)為血清和尿的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平下降，放射性鈣動力研究提示骨吸收降低， BMD 增加和骨折發(fā)生率降低。
b) 對脂代謝和心血管危險(xiǎn)因素的影響
臨床研究表明雷洛昔芬每日 60mg 能顯著降低總膽固醇（ 3-6% ）和 LDL 膽固醇（ 4-10% ）。婦女的基礎(chǔ)膽固醇水平最高者降低的幅度最大。 HDL 膽固醇和甘油三酯水平無明顯變化。經(jīng)過 3 年雷洛昔芬治療使纖維蛋白原降低（ 6.71% ）。在骨質(zhì)疏松癥的治療研究中，與安慰劑比較需要開始降血脂的患者較少。沒有資料能證明雷洛昔芬對心血管疾病有益處。
雷洛昔芬治療靜脈血栓栓塞事件的相對危險(xiǎn)度與安慰劑比較為 2.32 （ CI1.26,4.26 ）與雌激素或性激素替代治療比較相對危險(xiǎn)度為 1.0 （ CI0.3 ， 6.2 ）。治療的最初 4 個(gè)月血栓栓塞性疾病的危險(xiǎn)性最大。
c) 對子宮內(nèi)膜的影響
臨床研究中，雷洛昔芬對絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜無刺激作用，與安慰劑比較，雷洛昔芬與不伴有點(diǎn)狀出血或經(jīng)血或內(nèi)膜增生。所有的劑量組約對 831 名婦女進(jìn)行了 3 ， 000 次經(jīng)陰道超聲檢查。雷洛昔芬治療婦女子宮內(nèi)膜厚度保持不變，與安慰劑組無區(qū)別。治療 3 年后經(jīng)陰道超聲判斷子宮內(nèi)膜厚度增加至少 5mm ，在 221 名雷洛昔芬 60mg/ 日治療婦女的發(fā)生率為 1.9% ，在 219 名安慰劑治療組為 1.8% 。雷洛昔芬和安慰劑治療組報(bào)告子宮出血的發(fā)生率無差異。
使用雷洛昔芬 60mg/ 日治療 6 月所有病人的子宮內(nèi)膜活檢未見增生。此外一項(xiàng)使用日推薦劑量 2.5 倍的研究中也未見到內(nèi)膜增生和子宮體積增大。
骨質(zhì)疏松癥治療研究的 3 年中對受試者（ 1 ， 781 名患者）每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜厚度評價(jià)，經(jīng)過 3 年的治療，雷洛昔芬組子宮內(nèi)膜的厚度與基線時(shí)比較無改變。雷洛昔芬和安慰劑組比較婦女發(fā)生陰道出血和陰道分泌的發(fā)生率無差別。
雷洛昔芬治療婦女因子宮脫垂需要外科干預(yù)者不比安慰劑組多。
雷洛昔芬治療 3 年，子宮內(nèi)膜和卵巢癌的危險(xiǎn)性未見增加。絕經(jīng)后婦女經(jīng)雷洛昔芬治療 3 年良性子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率為 0.7% ，而安慰劑治療組為 0.2% 。
d) 對乳腺組織的作用
雷洛昔芬對乳腺組織無刺激作用。所有安慰劑對照研究，雷洛昔芬發(fā)生乳腺癥狀的頻率和嚴(yán)重程度均與安慰劑組無差別（無腫脹、壓痛和乳腺疼痛）。
在雷洛昔芬的臨床研究中有 12 ， 000 名病人參加，多數(shù)患者治療至少 42 月，發(fā)生新診斷乳腺癌的相對危險(xiǎn)性明顯減低，對幾項(xiàng)研究合并分析表明雷洛昔芬治療的絕經(jīng)后婦女比安慰劑下降 64% （ RR0.36 ， CI0.20 ， 0.65 ）。侵襲性雌激素受體 (ER) 陽性的乳腺癌的發(fā)生的總體危險(xiǎn)性降低 80% （ RR0.20, CI 0.09,0.41 ）。雷洛昔芬對 ER 陰性的乳腺癌的危險(xiǎn)性無影響。這些觀察支持雷洛昔芬對乳腺組無內(nèi)在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬對乳腺癌的長期作用不詳。
e) 對認(rèn)知功能的影響
未發(fā)現(xiàn)對認(rèn)知功能的不良影響。
在所有的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)組合中均未發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬的生殖毒性。
雷洛昔芬在大鼠子宮中有抗雌激素作用并可預(yù)防大鼠和小鼠的雌激素依賴性乳房腫瘤的生長。
藥代動力學(xué)
吸收 雷洛昔芬在口服后迅速吸收，口服劑量的大約 60% 被吸收。進(jìn)入循環(huán)前被大量葡糖醛化。絕對生物利用度為 2% 。達(dá)到平均最大血漿濃度的時(shí)間取決于雷洛昔芬和其葡糖醛化代謝物全身內(nèi)轉(zhuǎn)換和腸肝循環(huán)。
分布 雷洛昔芬在全身廣泛分布。分布容積不依賴與劑量。雷洛昔芬與血漿蛋白緊密結(jié)合（ 98-99% ）。
代謝 雷洛昔芬大量參與首過代謝為葡糖醛基結(jié)合物：雷洛昔芬 -4- 葡糖苷酸，雷洛昔芬 -6- 葡糖苷酸和雷洛昔芬 -4 ， 6- 葡糖苷酸。未檢出其他代謝物。雷洛昔芬包含低于其結(jié)合濃度的 1% 和葡糖苷酸代謝物。通過腸肝循環(huán)維持雷洛昔芬的水平，血漿半衰期為 27.7 小時(shí)。通過單次用藥的結(jié)果推測多次用藥的藥代動力學(xué)。增加雷洛昔芬的劑量導(dǎo)致血漿時(shí)間濃度曲線下面積（ AUC ）增加的比例輕度下降。
排泄 服入體內(nèi)的雷洛昔芬及其葡糖苷酸代謝物的絕大部分在 5 日內(nèi)排泄，主要通過糞便，經(jīng)尿排出的部分少于 6% 。
特殊人群 腎功能不全：少于總劑量的 6% 經(jīng)尿中排出， 一項(xiàng) 人群的藥代動力學(xué)研究表明，經(jīng)凈體質(zhì)量校正的肌酐清除率降低 47% 會導(dǎo)致雷洛昔芬的清除降低 17% 和雷洛昔芬結(jié)合物的清除降低 15% 。
肝功能不全：肝硬化和輕度肝功能不全（ Child-Pugh A 級）單次使用雷洛昔芬的藥代動力學(xué)與健康者比較，血漿雷洛昔芬的濃度比對照者約高 2.5 倍并與膽紅素水平相關(guān)。
適應(yīng)癥
雷洛昔芬主要用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，能顯著地降低椎體骨折發(fā)生率 ， 但髖部骨折發(fā)生率的降低未被證實(shí)。當(dāng)決定給絕經(jīng)后婦女選擇使用雷洛昔芬或其他治療（包括雌激素）時(shí)，需考慮絕經(jīng)期癥狀，對子宮和乳腺組織的作用及對心血管的危險(xiǎn)性和有利影響。
用法用量
推薦的用法是每日口服 1 片（以鹽酸雷洛昔芬計(jì) 60mg ） ， 可以在一天中的任何時(shí)候服用且不受進(jìn)餐的限制。老年人無需調(diào)整劑量。由于疾病的自然過程，雷洛昔芬需要長期使用。通常建議 飲食鈣 攝入量不足的婦女服用鈣劑和維生素 D 。 或遵醫(yī)囑。
雷洛昔芬的英文商品名為Evista?，是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）。這種藥物能干擾雌激素（estrogen）的某些活動，模擬雌激素的其它作用。在預(yù)防絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥方面有效，因它能代替雌激素提高骨質(zhì)密度。
目前正在研究雷洛昔芬可能具有的預(yù)防和治療乳腺癌的作用。另外還有一種具有類似作用機(jī)制的藥物，即他莫昔芬（tamoxifen），用于治療乳腺癌已有較長一段時(shí)間。希望雷洛莫芬（Raloxifene）也會像他莫昔芬（tamoxifen）一樣有效，而不良作用較少。
其它
【商品名】貝邦
【正式品名】鹽酸雷洛昔芬片 【英文名】Raloxifene Hydrochloride Tablets
【化學(xué)名】[6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮鹽酸鹽
【性狀】本品為白色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯淡黃色
【適應(yīng)癥】本品主要用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥
【用法用量】推薦的用法是每日口服1片（以鹽酸雷洛昔芬計(jì) 60mg），可以在一天中的任何時(shí)候服用且不受進(jìn)餐的限制。老年人無需調(diào)整劑量。由于疾病的自然過程，雷洛昔芬需要長期使用。通常建議飲食鈣攝入量不足的婦女服用鈣劑和維生素D。或遵醫(yī)囑。
所有安慰劑對照的臨床研究中靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓，肺栓塞和視網(wǎng)膜靜脈血栓發(fā)生的頻率約0.7%或3.25例/每1000病人/年。與安慰劑比較使用雷洛昔芬的病人血管擴(kuò)張（潮熱）的發(fā)生輕度增加，小腿痛性痙攣。
【禁忌癥】
可能妊娠的婦女絕對禁用，正在或既往患有靜脈血栓栓塞性疾病者（VTE），包括深靜脈血栓、肺栓塞和視網(wǎng)膜靜脈血栓者。對雷洛昔芬或片中所含的任何賦形劑成份過敏。
【注意事項(xiàng)】
雷洛昔芬可增加靜脈血栓栓塞事件的危險(xiǎn)性，這點(diǎn)與目前使用的激素替代治療伴有的危險(xiǎn)性相似。對任何原因可能造成靜脈血栓事件的病人均需考慮危險(xiǎn)－益處的平衡。雷洛昔芬在一些因疾病或其它情況而需要長時(shí)間制動的病人應(yīng)停藥。在出現(xiàn)上述情況時(shí)立即或在制動之前3天停藥。直到上述情況被解決或病人可以完全活動才能再次開始使用雷洛昔芬。
【其他基本事項(xiàng)】
藥物相互作用：同時(shí)攝入碳酸鈣或含鋁和氫氧化鎂的抗酸劑對全身使用雷洛昔芬不影響。同時(shí)服用雷洛昔芬和華法令不改變兩種化合物的藥代動力學(xué)。但發(fā)現(xiàn)能輕度減少凝血酶原時(shí)間，所以當(dāng)雷洛昔芬與華法令或其他香豆素類衍生物合用時(shí)需要監(jiān)測凝血酶原時(shí)間。對已經(jīng)接受香豆素抗凝的藥物在開始雷洛昔芬治療后幾周可能出現(xiàn)對凝血酶原時(shí)間的作用。
婦女用藥：雷洛昔芬僅用于絕經(jīng)后婦女。雷洛昔芬在有妊娠可能的婦女中禁用。懷孕婦女?dāng)z入雷洛昔芬可能引起胎兒損害。如果妊娠婦女誤服或在服用該藥期間妊娠，應(yīng)向病人說明對胎兒的可能損害（參見藥理毒理）。尚不知雷洛昔芬是否經(jīng)乳汁排出，所以哺乳婦女不推薦使用雷洛昔芬。雷洛昔芬可能影響嬰兒的發(fā)育。
【規(guī)格】60mg
【包裝】鋁塑包裝，7片/板/盒。
【貯存】避光，密閉，30℃以下干燥處保存。
【有效期】兩年
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20050899
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