艾滋病疫苗
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艾滋病疫苗，即艾滋病病毒（HIV）疫苗，它注射了便可以在一段時(shí)間內(nèi)防止艾滋病（類似乙肝疫苗的原理）此疫苗在老鼠身上試驗(yàn)成功,但在人體身上試驗(yàn)失敗,造成20多人感染艾滋病病毒。HIV疫苗被認(rèn)為是預(yù)防艾滋病的最有效工具。HIV（艾滋病病毒）為逆轉(zhuǎn)錄病毒，而逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正修復(fù)功能，因而HIV的變異頻率非常高，每一輪復(fù)制都會(huì)引入約10個(gè)堿基的錯(cuò)誤。高的變異頻率使世界不同地區(qū)甚至同一感染個(gè)體不同時(shí)期HIV的基因組都有較大差異，這就導(dǎo)致了從基因角度研制疫苗是非常困難的。
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概念及特征
疫苗是一種生物制品，是指用微生物或其毒素、酶、人或動(dòng)物的血清、細(xì)胞等制備的供預(yù)防、診斷和治療用的制劑。HIV疫苗包括HIV滅活疫苗、HIV減毒活疫苗、亞單位疫苗、活載體病毒蛋白疫苗、DNA疫苗等。
1、HIV滅活疫苗和HIV減毒活疫苗
在很多傳染病的預(yù)防工作中，都采用了針對(duì)病原體的滅活疫苗或減毒活疫苗來(lái)實(shí)現(xiàn)預(yù)防疾病感染的目的，因?yàn)榇祟愐呙缒軌蚰７戮哂猩锘钚缘?a href="/w/%E7%97%85%E6%AF%92" title="病毒">病毒，將整個(gè)病毒顆粒呈遞給免疫系統(tǒng)，能引起廣泛的免疫影響。科學(xué)家們?cè)噲D用同樣的方法來(lái)預(yù)防HIV感染。一些試驗(yàn)結(jié)果亦證明：這種疫苗注入體內(nèi)，可使病人血清HIV抗原轉(zhuǎn)陰，減慢疾病進(jìn)展速度。但有人對(duì)這種疫苗的安全性表示懷疑，擔(dān)心這種疫苗引起感染，造成不良后果。有研究表明: 用一株自然減毒的猴免疫缺陷病毒（SHIV）活毒株接種獼猴可以阻止毒性SIV毒株在成年和新生獼猴中致病，但不能預(yù)防病毒感染。至今難以證實(shí)HIV滅活疫苗能否有效的誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答。許多研究人員希望通過(guò)刪除對(duì)HIV的復(fù)制必不可少的基因來(lái)制備其變異缺陷株，使其在引起強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的同時(shí)又不會(huì)使人患上艾滋病，但還沒(méi)有取得有效的研究成果。
2、亞單位疫苗
亞單位疫苗即重組的病毒膜蛋白單體或多肽。由一種或一種以上HIV蛋白的非傳染性顆粒構(gòu)成，有包裝的逆轉(zhuǎn)錄病毒核酸序列，故安全性良好。美國(guó)Vax Gen公司研制的重組gp120蛋白疫苗是唯一已進(jìn)入人體Ⅲ期臨床試驗(yàn)的HIV-1疫苗。但該疫苗由于是單體重組蛋白，刺激產(chǎn)生的中和抗體譜較窄，抗 HIV-1野生株的攻擊力有限。因此，為了提高該類疫苗的保護(hù)能力，需要繼續(xù)研制接近天然HIV-1的重組糖蛋白以及近一步了解膜蛋白結(jié)構(gòu)及免疫侵入機(jī)制。
3、活載體病毒蛋白疫苗
將編碼病毒蛋白的基因插入其他活病毒或細(xì)胞基因組中并用之感染動(dòng)物或人體，使外源基因在宿主細(xì)胞表達(dá)，可產(chǎn)生對(duì)基因產(chǎn)物及載體的免疫應(yīng)答。活病毒載體包括痘苗病毒、桿狀病毒和腺病毒等。研究較多的是痘病毒疫苗。痘病毒疫苗在感染宿主細(xì)胞胞漿中復(fù)制，無(wú)致癌性，此類疫苗可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫且疫苗易于生產(chǎn)和保存。但對(duì)其安全性問(wèn)題仍應(yīng)加以關(guān)注。HIV感染導(dǎo)致機(jī)體免疫抑制，若載體在體內(nèi)變異，威脅患者本身的生命。已報(bào)道進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的金絲雀痘病毒載體疫苗被證明可產(chǎn)生持久的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。因鳥類痘病毒在人的細(xì)胞中沒(méi)有完整的復(fù)制周期，所以其安全性相對(duì)較好。
4、DNA疫苗
DNA疫苗被稱為繼完整病原體疫苗和基因工程重組蛋白疫苗之后的第3代疫苗，即將插入并表達(dá)目的抗原基因之質(zhì)粒DNA經(jīng)各種轉(zhuǎn)移途徑轉(zhuǎn)入機(jī)體細(xì)胞，借用宿主細(xì)胞的表達(dá)加工合成抗原分子。1992年，Tang 等首先經(jīng)鼠皮膚直接接種編碼外源蛋白的質(zhì)粒DNA，發(fā)現(xiàn)這種免疫方式也能使機(jī)體產(chǎn)生抗體應(yīng)答，證實(shí)“裸”DNA可以通過(guò)抗原表達(dá)作為免疫原。裸露的質(zhì)粒 DNA注入機(jī)體后,可以進(jìn)入細(xì)胞并持續(xù)表達(dá)外源蛋白,從而有效地激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫。它們?cè)讷J猴試驗(yàn)上的有效性已經(jīng)得到證實(shí),通常可以阻止SIV引起的AIDS。通過(guò)這種直接體內(nèi)注射的方法，免疫用蛋白質(zhì)的抗原表位以一種能被宿主受體自然識(shí)別的方式產(chǎn)生出來(lái)，抗原肽的呈遞與自然感染相似，這一特性對(duì)于構(gòu)象型抗原表位引起的保護(hù)性免疫尤為重要。這種疫苗兼有減毒活疫苗的有效性及亞單位疫苗的安全性，既像接種了活的病毒體一樣可以不斷表達(dá)抗原蛋白，又可方便的精選所需基因片段，激發(fā)理想的免疫應(yīng)答。這種疫苗由于可以在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)表達(dá)抗原且具有較好的免疫原性，可誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和較強(qiáng)的細(xì)胞毒反應(yīng)，同時(shí)它又可以制成多價(jià)疫苗，易于改造以適應(yīng)于流行毒株，并且易于制備和保存，特別適合于發(fā)展中國(guó)家。基于以上種種優(yōu)點(diǎn)，DNA疫苗是如今艾滋病疫苗研制的熱點(diǎn)，且已有HIV 的DNA疫苗進(jìn)入人體試驗(yàn)階段。
研究意義
艾滋病是一種全球性疾病，蔓延速度快，死亡率高。自1981年首次發(fā)現(xiàn)艾滋病以來(lái)，HIV的感染在世界范圍內(nèi)迅速流行。至2002年底世界上至少有193個(gè)國(guó)家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)有HIV感染者死亡，且其仍以每天感染 15000人的速度快速擴(kuò)展，其中95%以上的HIV感染者生活在發(fā)展中國(guó)家，中國(guó)HIV感染人數(shù)現(xiàn)已超過(guò)100萬(wàn)。已造成全球累計(jì)6000余萬(wàn)人感染，2000余萬(wàn)人死于AIDS，艾滋病在非洲是首要死亡病因，而在全球范圍內(nèi)則是第四大死亡病因。HIV/AIDS的流行對(duì)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生了極大的負(fù)面影響。目前沒(méi)有針對(duì)HIV的特效治療方法，雖然高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療方法（highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART）已經(jīng)在減輕患者痛苦、延長(zhǎng)患者壽命等方面取得了一定的效果，但用于治療HIV感染的藥物只能控制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒，而且抗HIV藥物價(jià)格昂貴，具有較嚴(yán)重的副作用，藥物使用不當(dāng)，也會(huì)誘發(fā)耐藥株的產(chǎn)生。因此，研制安全、有效的疫苗是控制HIV傳播的重要手段之一。HIV易感者通過(guò)接種艾滋病疫苗，發(fā)生免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生對(duì)疾病的特異抵抗力，提高免疫水平，達(dá)到預(yù)防、治療HIV的目的。
大多數(shù)經(jīng)典疫苗的作用在于防止病原感染而發(fā)展成疾病，而不在于防止病原進(jìn)入，但HIV 則不同，因?yàn)榧词购苄×康母腥径紩?huì)導(dǎo)致AIDS，所以要求疫苗能產(chǎn)生高效價(jià)的中和抗體并有效地記憶，以清除所有進(jìn)入的病毒。以下幾種現(xiàn)象表明艾滋病疫苗是可行的。首先，HIV病毒株大多是單一型，這就為疫苗誘導(dǎo)免疫反應(yīng)提供了機(jī)會(huì)。另外，病毒有限制性結(jié)構(gòu)和基因特征，從而可進(jìn)一步改善保護(hù)免疫力的識(shí)別機(jī)制。來(lái)源于高暴露但未感染者和長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展的免疫反應(yīng)顯示HIV疫苗的可行性。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中有慢病毒感染受被動(dòng)保護(hù)的例子同樣證明HIV疫苗是可行的。
迄今為止，全球HIV感染和AIDS日趨嚴(yán)重，抗HIV疫苗的研制也日益受到人們的重視，并取得了一些可喜的進(jìn)展。如今在HIV疫苗研制中比較現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)是制備出的疫苗能在初始感染時(shí)降低其感染水平，并在以后能有效控制病毒復(fù)制水平，以減緩臨床病程進(jìn)展。隨著人們對(duì)HIV的深入研究，HIV流行特點(diǎn)、流行株的克隆、測(cè)序和重配等基礎(chǔ)工作的完成,以及HIV病毒本身生物學(xué)特性尤其是基因變異情況的闡明，將不斷開發(fā)出新的更有效的疫苗，最終實(shí)現(xiàn)預(yù)防和治療 AIDS的愿望。
疫苗命運(yùn)
一、命運(yùn)多舛的HIV疫苗
最初，由VaxGen公司開發(fā)的疫苗AIDSVax，是HIV外膜糖蛋白gp120的重組體，雖然采用了乙肝疫苗的成功經(jīng)驗(yàn)，但是在志愿者中進(jìn)行的試驗(yàn)表明，該疫苗不能預(yù)防感染的發(fā)生，顯然，AIDSVax不能誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜的中和抗體。還有一種組合疫苗，先給予基礎(chǔ)劑量的vCP1521（一種重組的金絲雀痘病毒載體，SanofiPasteur公司開發(fā)），再同時(shí)給予加強(qiáng)劑量的病毒載體以及VaxGen公司的AIDSVax，從而可以既能誘導(dǎo)T細(xì)胞，又能誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生，這種疫苗目前正在泰國(guó)進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果有望在2009 年底公布。
一種成功的疫苗，應(yīng)該能同時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜的中和抗體以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。由于前者還存在很大的困難，所以現(xiàn)在有幾種研發(fā)中的疫苗是誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的。在非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，這類的疫苗雖然不能預(yù)防感染，但是能控制病毒的水平，減少早期胃腸道相關(guān)淋巴組織中CD4+T細(xì)胞的破壞，并延緩疾病的進(jìn)展。此外，如果人類在HIV暴露之前就接種該疫苗，可能能夠減低感染的程度，因?yàn)橐呙缒軌蚪档筒《镜乃剑遥鷤鞑サ娘L(fēng)險(xiǎn)也可能會(huì)降低。但是有幾點(diǎn)必須注意。
首先，“T細(xì)胞疫苗”是否對(duì)人類的HIV有作用，尚未得到證明。到目前為止，只有一種T細(xì)胞疫苗進(jìn)行過(guò)人體試驗(yàn)，即Merck公司的MRKAd5HIV-1（gag、pol、nef）三價(jià)疫苗。共進(jìn)行了兩項(xiàng)臨床研究，第一項(xiàng)是STEP研究（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT00095576），是在北美、南美、加勒比海和澳大利亞進(jìn)行的；第二項(xiàng)是Phambili研究（NCT00413725），在南非進(jìn)行的。由于STEP研究的數(shù)據(jù)表明，該三價(jià)疫苗不能預(yù)防HIV感染，也不能降低接種疫苗的志愿者感染HIV后的病毒水平，所以兩項(xiàng)研究均不得不提前中止。出乎意料的是，對(duì)STEP研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行析因分析還發(fā)現(xiàn)，接種疫苗者新發(fā)HIV感染甚至還高于安慰劑組。接種者當(dāng)中，HIV感染的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高的，是在入組時(shí)未割過(guò)包皮，而且先天性獲得了病毒載體——腺病毒5的中和抗體的男性，而入組時(shí)割過(guò)包皮、沒(méi)有產(chǎn)生腺病毒5中和抗體的，其HIV感染風(fēng)險(xiǎn)則沒(méi)有明顯的增加。
此外，T細(xì)胞疫苗的免疫反應(yīng)還因人而異，可能與HLA單倍型有明顯的關(guān)聯(lián)。因此，T細(xì)胞疫苗可能增強(qiáng)人體對(duì)HIV的自然免疫反應(yīng)，而這要取決于個(gè)體的HIV單倍型。換句話說(shuō)，此類的疫苗只對(duì)有“有利”HLA單倍型的個(gè)體有效。
第三，傳統(tǒng)的病毒疫苗，比如脊髓灰質(zhì)炎、天花、麻疹，能夠保護(hù)接種者不發(fā)生感染，完全清除病毒，而且保護(hù)作用能夠一直持續(xù)。在人群中廣泛接種，可以減少感染人群的數(shù)量以及感染的傳播率。即使只在易感人群中接種，也能大大降低感染的傳播，這就是疫苗的群體保護(hù)效應(yīng)。但是，HIV的T細(xì)胞疫苗不能預(yù)防感染，只能通過(guò)減低病毒的水平來(lái)延緩疾病的進(jìn)展，那么雖然二代傳播的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低，但不會(huì)阻斷。而且病毒復(fù)制在一定水平上仍然存在，HIV不可避免地會(huì)發(fā)生變異，從而最終仍會(huì)逃脫免疫的控制，增加二代傳播的風(fēng)險(xiǎn)。所以，任何一種T細(xì)胞疫苗的群體保護(hù)效應(yīng)都是短暫的。
第一個(gè)T細(xì)胞疫苗在控制感染風(fēng)險(xiǎn)或病毒水平方面的失敗，迫使HIV疫苗的研發(fā)不得不重新尋找方向。
二、研制成功希望渺茫
2008 年03月03日據(jù)英國(guó)廣播公司報(bào)道，HIV（艾滋病病毒）疫苗的研制工作已經(jīng)有20年歷史了，雖然科學(xué)家為此付出了艱辛的努力，但這個(gè)世人渴望的疫苗卻遲遲不愿上場(chǎng)。甚至有科學(xué)家稱，疫苗研制成功的希望“非常渺茫”。在參與疫苗研制工作中的所有科學(xué)家中，美國(guó)科學(xué)促進(jìn)協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)大衛(wèi).巴爾的摩教授充當(dāng)了一個(gè)領(lǐng)頭羊角色。巴爾的摩在接受媒體采訪時(shí)向人們傳遞了一個(gè)令人沮喪的消息。他表示，雖然一直在努力，但研制成功的希望卻“非常渺茫”。 “1984年，我們被告知這樣一種觀點(diǎn)：既然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種病毒，那對(duì)抗它的疫苗一定就躲藏在角落里。然而，與發(fā)現(xiàn)這種病毒時(shí)相比，我們幾乎沒(méi)有向前前進(jìn)一步。”
國(guó)內(nèi)研究組織
2009年3月，中國(guó)艾滋病疫苗聯(lián)盟（CAVI）在北京召開的第一屆中國(guó)艾滋病疫苗論壇上正式成立。該聯(lián)盟由中國(guó)國(guó)內(nèi)從事艾滋病疫苗研究的幾十家研發(fā)單位自發(fā)組成，是中國(guó)第一個(gè)艾滋病疫苗研究組織。
在隨后舉行的亞洲艾滋病疫苗區(qū)域協(xié)商會(huì)議上，CAVI的發(fā)起人之一、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴向《科學(xué)時(shí)報(bào)》記者介紹道：“艾滋病疫苗的研制是一項(xiàng)艱巨的系統(tǒng)工程，不能僅僅依靠個(gè)別研究團(tuán)隊(duì)在短時(shí)期內(nèi)解決，要想有所作為，必須加強(qiáng)合作。CAVI就是中國(guó)疫苗研究隊(duì)伍團(tuán)結(jié)在國(guó)家重大科技專項(xiàng)的旗幟下，開展協(xié)同攻關(guān)和參與國(guó)際合作的最佳平臺(tái)。”
亞洲艾滋病疫苗區(qū)域協(xié)商會(huì)議由世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署、全球艾滋病疫苗企業(yè)計(jì)劃、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院艾滋病研究辦公室和中國(guó)疾控中心共同舉辦。中國(guó)科學(xué)院院士曾毅向《科學(xué)時(shí)報(bào)》記者介紹，國(guó)際發(fā)達(dá)國(guó)家都有各種艾滋病研究組織，同時(shí)又有全球性組織。他認(rèn)為CAVI的成立一方面能夠聯(lián)合國(guó)內(nèi)科學(xué)家，同時(shí)也有助于加強(qiáng)國(guó)際交流。
盡管中國(guó)的艾滋病疫苗研究具有一定實(shí)力，但也存在一系列問(wèn)題，如創(chuàng)新研究少、重復(fù)研究多、單一團(tuán)隊(duì)研究多、合作攻關(guān)少、上游研發(fā)和下游開發(fā)脫節(jié)等，尚未形成國(guó)際上近年出現(xiàn)的大型聯(lián)合團(tuán)隊(duì)。CAVI正是為了應(yīng)對(duì)這些情況而成立的。據(jù)介紹，CAVI聯(lián)合了“十一五”規(guī)劃的重大科技專項(xiàng)中所支持的4個(gè)課題組和2個(gè)研究平臺(tái)，基本覆蓋了中國(guó)研發(fā)艾滋病疫苗的主要科研人員。中國(guó)藥品生物制品檢定所細(xì)胞室主任王佑春向《科學(xué)時(shí)報(bào)》記者介紹，聯(lián)盟成立的目的，是確定今后中國(guó)艾滋病疫苗研制的發(fā)展方向，整合資源、減少重復(fù)性工作、開展創(chuàng)新性研究。他表示，聯(lián)盟還將建立起客觀統(tǒng)一的評(píng)價(jià)方法、管理方法和共享機(jī)制，保證國(guó)家經(jīng)費(fèi)的投入能夠獲得更好的效果。
臨床實(shí)驗(yàn)
2009年03月21日，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局宣布，由中國(guó)自行研制的艾滋病疫苗正式進(jìn)入二期臨床實(shí)驗(yàn)，這是中國(guó)第一次在高危人群中，對(duì)艾滋病疫苗進(jìn)行安全性的評(píng)價(jià)和有效性的探索。
該批準(zhǔn)進(jìn)入二期臨床實(shí)驗(yàn)的艾滋病疫苗，是來(lái)自吉林大學(xué)、長(zhǎng)春百克藥業(yè)有限責(zé)任公司、中國(guó)藥品生物制品檢定所、廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心等單位科研人員從1996年開始著手研究的。一期臨床實(shí)驗(yàn)從2005年3月12日開始，在廣西進(jìn)行，共有49名志愿者接受了疫苗的注射。二期臨床實(shí)驗(yàn)仍在廣西進(jìn)行，將有230名志愿者在知情同意、保護(hù)受試者合法權(quán)益的情況下，開展一系列實(shí)驗(yàn)研究。
中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局新聞發(fā)言人顏江瑛表示，一期臨床實(shí)驗(yàn)主要是在健康人群中探索艾滋病疫苗的安全性。一期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在小范圍的健康人群中，我國(guó)自行研制的疫苗是安全的。二期臨床實(shí)驗(yàn)主要是在高危的健康人群當(dāng)中進(jìn)一步探索它的安全性，同時(shí)，初步探索它的有效性。
顏江瑛強(qiáng)調(diào)，艾滋病疫苗研究是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，現(xiàn)在還不能表明我們有成功的疫苗了，“什么時(shí)候能夠運(yùn)用到病患者身上，還有很長(zhǎng)的路要走。”科研人員將根據(jù)這次人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果，考慮是否進(jìn)入三期臨床實(shí)驗(yàn)，三期臨床實(shí)驗(yàn)主要是在更大范圍的人群中，評(píng)價(jià)疫苗的有效性。
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