病理生理學/內生致熱原的作用方式

跳轉到：導航, 搜索

病理生理學

發熱
- 發熱的原因和機制
  - 致熱原和激活物的概念
  - 發熱激活物的主要種類和性質
  - 內生致熱原
  - 致熱原的作用部位
  - 內生致熱原的作用方式

無論EP是否通過血腦屏障，它在給動物靜脈內注射后，總要經過一段潛伏期才引起發熱。因而它很可能要通過某種或多個中間環節，導致調定點上移，再通過調溫反應而引起發熱。

許多學者推測有某種或某些中樞介質（也稱中樞發熱介質）參與發熱的中樞機制。先后被研究的有單胺（去甲腎上腺素、5-羥色胺）、前列腺素E（PGE）、花生四烯酸的其它衍生物，cAMP和Na+/Ca2+比值等。而最受重視的是PGE、cAMP和Na+/Ca2+比值。

（一）前列腺素

主張PGE是EP引起發熱的主要介質的現行假說的最重要依據是：①腦內（下丘腦）或ICV注射PGE引起發熱；②LP靜脈內注射或IFn ICV注射引起發熱是時，CSF中PGE2明顯增多；③下腦組織分別與LP、IFN或TNF在體外培育時，都使PGE2合成增多；④阻斷PGE合成的藥物，對LP、IFN或TNF性發熱都能解熱。

鑒于目前仍無直接證據以示LP能從外周進入腦內，因而有的學者修改了此假說，提出PGE的釋放部位是在OVLT區孔性毛細血管外周的巨噬細胞（參閱圖4-2）。LP激活后者釋出PGE，作用于OVLT區的神經元或彌散過室管膜細胞緊密連接而作用于POAH的神經元。

此外,Dinarello等（1986）認為TNF引起的雙相熱的第一相，是TNF引起下丘腦PGE增多的效應。

但是許多資料不支持PGE作為發熱介質，其根據是：（1）PGE的兩種特異拮抗物SC19220和HR546能抑止PGE性發熱，但不能抑制LP性發熱；（2）小劑量阿司匹林在抑制LP引起的CSF PGE增多的同時，可不抑制體溫上升；（3）家兔兩側POAH摘除或損傷后，向該處或ICV注入PGE均不引起發熱，但ICV注入LP仍能引起發熱，表明不需PGE參與；（4）LP注入家兔POAH，使大部分熱敏神經元敏感性受抑制，大部分冷敏神經元的敏感性提高，但PGE注入POAH，大部分熱敏神經元不受影響，約1/2冷敏神經元也不受影響；（5）MIP-1的致熱性與PGE無關。

因此，目前還難肯定PGE是EP性發熱的主要介質。

（二）cAMP

腦內有較高cAMP，也有豐富的cAMP合成降解酶系。它又是腦內多種介質的信使和突觸傳遞的重要介質，故當PGE作為發熱介質有爭議的同時，cAMP能否作為發熱介質參與中樞機制，倍受重視。十多年前國外學者積累了一些資料，支持cAMP參與發熱中樞機制，主要是：①把二丁酰cAMP給貓、兔、大鼠腦內注射，迅速引起發熱；②家兔靜脈內注射LP引起發熱時，CSF中cAMP濃度明顯增高，而環境高溫引起的體溫升高，不伴有CSF中cAMP增多。③注射茶堿（磷酸二酯酶抑制物）在增高腦內cAMP濃度的同時，增強LP性發熱；而注射尼克酸（磷酸二酯酶激活物）則在降低cAMP濃度的同時，使LP性發熱減弱。

至于LP如何引起腦內cAMP增多，最新研究資料表明，LP可能通過提高Na+/Ca2+比值，再引起腦內cAMP增多。

（三）Na+/Ca2+比值

實驗表明，用生理鹽水替換人工腦脊液作動物腦室灌注時，引起了貓的體溫明顯上升，而加入CaCl2則可防止體溫上升。用等滲蔗糖溶液灌注后下丘腦，體溫無變化；若加入Na+，就引起體溫上升；若加入Ca2+，則可降溫。因而提出體溫調定點受Na+/Ca2+比值所調控，強調Ca2+濃度是調定點的生理學基礎，Na+/Ca2+比值上升可致調定點上移，并確定其敏感區位于后下丘腦。

進一步實驗證明，靜脈內注射LP引起發熱時，增加灌注腦室的人工腦脊液中的Ca2+濃度，可抑制發熱效應。若把灌注液改為等滲蔗糖溶液，則靜脈內注射LP不引起發熱，表明LP可能通過提高下丘腦Na+/Ca2+比值，使調定點上移而啟動調溫反應，引起體溫上升。在應用放射性同位素鈉和鈣的實驗中發現，發熱時下丘腦組織內Na+/Ca2+比值上升。

發熱發病學基本環節示意圖

圖4-3 發熱發病學基本環節示意圖

（未包括新發現的EP）

lP如何引起Na+/Ca2+比值上升，Na+/Ca2+比值上升又如何引起調定點上移，尚缺乏深入研究。但最近國內學孝者的研究證明，用降鈣劑（EGTA）灌注側腦室引起發熱時，CSF的cAMP明顯增多；若事先灌注CaCl2，可使EGTA性體溫升高被制止，而且CSF中cAMP的增多也明顯受抑制，體溫變化與cAMP濃度變化呈明顯正相關。繼而又發現事先給家兔側腦室灌注CaCl2，不但抑制靜脈內注射LP引起的體溫上升，而且抑制了LP引起的CSF中cAMP的增多，體溫變化也與cAMP濃度變化呈明顯正相關。因此提出：《LP→下丘腦Na+/Ca2+↑→cAMP↑》可能是多種致熱原引起發熱的重要共同途徑。

總之，發熱的發生機制比較復雜，有不少細節仍未查明，但主要的或基本的環節已比較清楚。概括起來，多數發熱發病學的第一環節是激活物的作用，但至今其作用方式所知不多；第二環節，即共同的中介環節主要是EP。后者有多種，它們可能以不同給合或先后作用于POAH，或作用于外周靶細胞，再通過發熱介質參與作用；第三環節是中樞機制，無論EP是否直接進入腦內，很可能要在下丘腦通過中樞介質才引起體溫調定點上移，也不排除激活物的降解產物或外周介質到達下丘腦參與作用；第四環節是調定點上移后引起調溫效應器的反應。此時由于中心溫度低于體溫調定點的新水平，從體溫調節中樞發出調溫指令抵達產熱器官和散熱器官，一方面通過運動神經引起骨骼肌的緊張度增高或寒戰，使產熱增多；另一方面經交感神經系統引起皮膚血管收縮，使散熱減少；由于產熱大于散熱，體溫乃相應上升直至與調定點新高度相適應。這些基本環節可用下列模式圖加以表示（圖4-3）。