醫(yī)院藥學(xué)/新藥開發(fā)的技術(shù)要點(diǎn)
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（一）處方和制備工藝對于三類和四類新藥來說，處方組成是新藥的基礎(chǔ)。處方中的主藥（復(fù)方制劑中的輔助成分及中藥制劑中的君、臣、佐、使）和輔料應(yīng)慎重選擇，組成合理，應(yīng)體現(xiàn)協(xié)同作用或降低副作用，可有可無的助成分或輔料盡量不要。所有成分都應(yīng)符合地方及部頒標(biāo)準(zhǔn)或藥典，以利于制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。合理的制備工藝是保證制劑質(zhì)量的主要環(huán)節(jié)。制工藝的研究必須以處方中各藥物和輔理化性質(zhì)，藥理作用為基礎(chǔ)，采用正交8設(shè)計(jì)法、均勻設(shè)計(jì)法或優(yōu)選法進(jìn)行主要影響因素和條件的考察。申報(bào)資料中應(yīng)說明制備工藝每一步驟的意義，解釋各項(xiàng)技術(shù)要求的含義，列出影響因素和條件考察中的主要對比數(shù)據(jù)，闡明選擇最終制備工藝和技術(shù)條件的理由。
（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和穩(wěn)定性考察質(zhì)量是新藥研究中的重要組成部分，其中的所有項(xiàng)目都必須衛(wèi)生部新藥審批有關(guān)文件的規(guī)定逐項(xiàng)予以認(rèn)真研究，準(zhǔn)確制定。制定的主要原則是專屬性強(qiáng)、靈敏度高、快速、簡便。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，鑒別和含量測定是主要項(xiàng)目。鑒別的常用方法一般采用理化鑒別、薄層鑒別和光譜鑒別，同時(shí)需要設(shè)立陰性對照（特別是中藥復(fù)方制劑）含量測定要根據(jù)處方中主要成分的理化性質(zhì)確定可采用的方法，具體方法可有關(guān)質(zhì)量或有關(guān)文獻(xiàn)，也可自行研究建立可行的方法，但應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)的考察試驗(yàn)。測定制劑的含量時(shí)，因有附加劑和可能產(chǎn)生分產(chǎn)物的干擾，故重點(diǎn)應(yīng)考慮方法的專屬性，在無干擾的情況下可用分光光度法。復(fù)方制劑的含量測定方法應(yīng)首選色譜法。所有含量測定方法尖至少測定5份，測定結(jié)果應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理，求出相對標(biāo)準(zhǔn)差，回收率應(yīng)盡量用處方配制試樣進(jìn)行試驗(yàn)。含量限度應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、方法的特點(diǎn)和實(shí)測情況制定。申報(bào)資料中的數(shù)據(jù)應(yīng)完整、可靠，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)慶有文獻(xiàn)依據(jù)，說明應(yīng)合理而充分。
新藥的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評價(jià)指標(biāo)之一，也是判琿新藥作用期限（或有效期）的主要依據(jù)。新藥的在申請臨床試驗(yàn)及生產(chǎn)時(shí)需分別報(bào)送初步穩(wěn)定性及穩(wěn)定性的試驗(yàn)和文資料。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)和加還試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)系將藥品暴露在空氣中，經(jīng)強(qiáng)光照射及高溫，高溫度環(huán)境下，考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化。加速試驗(yàn)系將藥品在上市包裝條件下置于高溫（37℃－40℃）高溫（75％）環(huán)境中，每月測定一次，連續(xù)考察3個(gè)月，若無明顯化則可申請臨床研究。室溫留樣考察應(yīng)將至少3個(gè)批號的樣品按上市饈置一般藥品庫中（應(yīng)冷藏藥品置規(guī)定溫度下），繼初步穩(wěn)定性考察后，放置3個(gè)月再考察一次，以后一定日期取樣測定。此項(xiàng)研究的目的是考察藥品的使用期限，考察項(xiàng)目以色譜法為主，并同考察性狀、含量等，包裝材料對藥品的影響也應(yīng)予以注意。
（三）藥理學(xué)方面的研究從醫(yī)院制劑中開發(fā)新藥最大的工作量即為藥理研究部分。新藥的藥理學(xué)研究主要包括藥效學(xué)、一般藥理學(xué)和代動(dòng)力學(xué)研究，為臨床研究提供有效性科學(xué)依據(jù)藥理研究中的實(shí)驗(yàn)室條件、儀器設(shè)備、各種試劑及組織管理均應(yīng)符合GLP要求；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)符合全國家規(guī)定的等級動(dòng)物的要求。試驗(yàn)記錄應(yīng)詳細(xì)準(zhǔn)確，結(jié)果應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，盡可能表格形式列出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。
主要藥效學(xué)應(yīng)能充分證實(shí)其主要治療作用以八其它較重要的治療作用，故試驗(yàn)方法或模型應(yīng)與臨床治療目的的相對應(yīng)。對主要治療目的的藥學(xué)學(xué)研究一般應(yīng)選擇至少兩種動(dòng)物和三種動(dòng)物模型，觀察指標(biāo)應(yīng)選用特異性強(qiáng)、敏感性高、重現(xiàn)性好以及客觀、宣或半定量的指標(biāo)進(jìn)行觀測。各種試驗(yàn)一般應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組以體現(xiàn)量效關(guān)系。制劑的給藥途徑應(yīng)與臨床相同，各模型均應(yīng)設(shè)陰笥和陽性對照組，陰性對照系不含藥物的空白基質(zhì)，陽性對照系已被證明有效的且劑和給藥途徑相同的藥物（對三、四類藥來說）。中藥動(dòng)物模型應(yīng)首選符合中醫(yī)病或癥的模型，或選用與其相似的動(dòng)物模型和方法進(jìn)行試驗(yàn)。但均應(yīng)以整體動(dòng)物試驗(yàn)為主，必要時(shí)配合體外試驗(yàn)。復(fù)方制劑應(yīng)拆方做試驗(yàn)，用復(fù)方制劑與只含主要成分的制劑相比較，應(yīng)能證明其藥效優(yōu)于單方制劑的毒副作用明顯低于單方制劑。
一般藥理學(xué)研究主要觀察藥物對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響，四、五類新藥免做。藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)按規(guī)定選擇每組5只動(dòng)物（犬每組2只），設(shè)高、中、低三個(gè)劑量組，給藥途徑應(yīng)與臨床藥途徑一致，測試方法應(yīng)靈敏。可靠、并應(yīng)進(jìn)行血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn)。三、四、五類新藥可免做藥代動(dòng)力學(xué)研究。西藥口服固體制劑需進(jìn)行生物利用度或溶出度試驗(yàn)，尤其是緩、控釋制劑。
（四）毒理學(xué)研究毒理研究的主要目的是對新藥的安全作出評價(jià)，為臨床試驗(yàn)用藥提供科學(xué)依據(jù)，保證用藥安全。新藥毒理研究包括急性毒性、長期毒性、局部毒性及特殊試驗(yàn)等。
急性毒性試驗(yàn)研究一次給藥后動(dòng)物的毒性反應(yīng)，并測定其半數(shù)致死量（LD50）。若測不出LD50時(shí)可做最大耐受量測定，即選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，給動(dòng)物最大濃度、最大體積的藥量，一次或1日內(nèi)連續(xù)2-3次給予動(dòng)物（如用小白鼠，動(dòng)物數(shù)不得少于20只，雌雄各半）。連續(xù)觀察7天，詳細(xì)記錄動(dòng)物反應(yīng)情況，計(jì)算總給藥量，并推算出相當(dāng)于臨床給藥的倍.數(shù)。
長期毒性試驗(yàn)系觀察動(dòng)物因連續(xù)而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，中毒時(shí)首先產(chǎn)生的癥狀，嚴(yán)重程度及停藥后組織和功能損害的發(fā)展和恢復(fù)情況。長期毒性試驗(yàn)應(yīng)用兩種動(dòng)物（嚙齒類和非嚙齒類），嚙齒類常用大白鼠，每組至少20只。西藥如毒性試驗(yàn)多于90天，每劑量組為40只，非嚙齒類常用犬或猴等，每組至少4只，雌雄各半。如大白鼠長期毒性試驗(yàn)結(jié)果無明顯毒性，可免做非嚙齒類動(dòng)物的長期毒性。
試驗(yàn)常用三個(gè)劑理組（西藥若采用大動(dòng)物也可用兩個(gè)劑量組），低劑量組應(yīng)略高于藥物對動(dòng)物的有效量或臨床試驗(yàn)用劑量而不按出現(xiàn)任何觀察批示的異常。中劑量組應(yīng)高于藥效學(xué)試驗(yàn)劑理；而高劑量組應(yīng)致部分動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡。給藥途徑應(yīng)與臨床試驗(yàn)和途徑相一致。任何可給藥方式都保證動(dòng)物定時(shí)定量地得到藥物，西藥制劑的試驗(yàn)周期為臨床用藥的時(shí)間的3-4倍。中藥制劑為用藥時(shí)間的2倍以上。觀察指標(biāo)有：一般體征、體重、行為、尿常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能及重要器官的肉眼觀察和病理檢查，必要時(shí)可作骨髓檢查或血液生化檢查。大動(dòng)物應(yīng)檢查心率和心電圖。對有特殊毒性所累及的器官應(yīng)設(shè)立檢查指標(biāo)；注射劑及生化制品應(yīng)進(jìn)行熱原、異性蛋白及過敏性試驗(yàn)、局部毒性對于外用制劑是非常重要的，應(yīng)根據(jù)不同的用藥部位，選用適宜的動(dòng)物進(jìn)行相應(yīng)的局部剌激試驗(yàn)，過敏試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)用透皮吸收試驗(yàn)。
特殊毒性試驗(yàn)包括致突變、生殖毒性和致癌三項(xiàng)試驗(yàn)。西藥三、四、五類新藥及中藥二、三、四、五類新藥均可免做。
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